非酒精性脂肪肝開始是肝臟中相對良性的脂肪堆積，但這種疾病會發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），還會增加患肝癌的風(fēng)險。

2022年8月15日，密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心林建諜教授團(tuán)隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞分泌的一種激素NRG4能夠抑制NASH向肝癌的發(fā)展，而且還可以作為NASH相關(guān)肝癌的治療靶點，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對肝細(xì)胞癌（肝癌的最主要類型）的療法提供了新方向。

肝臟包含許多不同類型的細(xì)胞，包括各種免疫細(xì)胞。此前，林建諜團(tuán)隊使用使用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)構(gòu)建了一個肝細(xì)胞圖譜，以及健康和NASH小鼠肝臟細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藍(lán)圖。

林建諜教授表示，NASH引起的肝癌和病毒性肝炎引起的肝癌并不相同，前者通常在沒有肝硬化的情況下發(fā)展，這表明NASH相關(guān)的肝癌可能有著不同的疾病機(jī)制。

在這項發(fā)表在 Cell Metabolism 上的最新研究中，研究團(tuán)隊希望確定NASH狀態(tài)中的特定分子變化，這些變化會破壞肝臟中各種細(xì)胞類型間的平衡和相互作用，從而找到潛在的治療靶點來逆轉(zhuǎn)NASH向肝癌的進(jìn)展。

研究團(tuán)隊觀察到在患有NASH的小鼠模型中，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞這兩種免疫細(xì)胞出現(xiàn)變化，T細(xì)胞顯示出功能障礙特征，而巨噬細(xì)胞出現(xiàn)了癌癥相關(guān)分子特征，這些變化可能有助于肝細(xì)胞癌的發(fā)展。

林建諜教授表示，研究團(tuán)隊在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中觀察到的變化類似于腫瘤微環(huán)境，而且這些變化在出現(xiàn)明顯的癌癥特征前就已發(fā)生，這也提示了我們，或許這些肝臟微環(huán)境的變化可以為肝癌細(xì)胞的出現(xiàn)和生長提供“肥沃的土壤”，它們看起來就像正常的肝臟，一旦發(fā)展為NASH，就會幫助癌細(xì)胞茁壯成長。

林建諜教授團(tuán)隊此前發(fā)現(xiàn)，一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的激素——NRG4（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4），可以保護(hù)小鼠的肝臟免受NASH侵害，NRG4激素的減少或喪失會導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝病狀態(tài)。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)NRG4激素可以抑制NASH小鼠向肝細(xì)胞癌的發(fā)展，與NRG4技術(shù)水平正常的小鼠相比，缺少NRG4激素的小鼠會出現(xiàn)更嚴(yán)重的NASH和更大比例的肝腫瘤。

接下來，研究團(tuán)隊在轉(zhuǎn)基因的NRG4過表達(dá)的小鼠模型證實，NRG4激素水平的升高能夠抑制NASH發(fā)展為肝癌。此外，使用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送NRG4-Fc融合蛋白來治療NASH相關(guān)肝細(xì)胞癌小鼠，能夠抑制肝細(xì)胞癌發(fā)展并增加小鼠的存活率。

林建諜教授表示，目前肝癌研究通常集中在癌性肝細(xì)胞本身，例如它們?nèi)绾卧鲋?，以及如何逃避免疫系統(tǒng)殺傷。但這項新研究打破了以肝臟為中心的研究框架，表明了脂肪細(xì)胞來源的激素實際上可以重編程肝臟微環(huán)境，并對肝癌發(fā)展產(chǎn)生重大影響。

林建諜教授

這些研究結(jié)果表明，NRG4激素可以作為NASH疾病進(jìn)展的檢查點，而且具有作為治療靶點的潛力。林建諜團(tuán)隊目前正在研究提高NGR4激素有效性的方法，以更好地了解其對肝臟中T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用。

 

原始出處：

Peng Zhang，et al. Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment. Cell Metabolism，2022.