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當(dāng)前，新冠病毒仍在持續(xù)變異，全球疫情仍處于流行態(tài)勢(shì)，隨著新冠感染人數(shù)持續(xù)增多，患者痊愈后的長(zhǎng)期癥狀和隱患日漸引發(fā)關(guān)注。據(jù)報(bào)道，22%-40%的新冠患者愈后會(huì)經(jīng)歷一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)期癥狀，被稱為 “新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀”（Long COVID）或新冠后遺癥，具體定義為新冠肺炎確診后出現(xiàn)一種或多種癥狀持續(xù)或復(fù)發(fā)/緩解超過12周，且無(wú)法用其他原因來解釋1。那么，臨床中如何評(píng)估患者愈后的長(zhǎng)期癥狀發(fā)展情況呢？2022年2月，歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)(ESCMID)發(fā)布了新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀的評(píng)估和管理快速指南¹，本期我們重點(diǎn)介紹新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀的常見癥狀以及診斷與評(píng)估的相關(guān)意見。

新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀的常見癥狀

通過系統(tǒng)性的綜述與薈萃分析我們得知，新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀患者最常見的癥狀是疲勞(31%-58%)、呼吸困難(24%-40%)、肌肉骨骼疼痛(9%-19%)、嗅覺缺失/運(yùn)動(dòng)障礙(10%-22%)、認(rèn)知障礙或腦霧(12%-35%),睡眠障礙(11%-44%) ，咳嗽(7%-29%) ，胸痛(6%-17%)¹。

新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀是由新冠肺炎引起的各種持續(xù)性健康狀況和癥狀的總稱，導(dǎo)致這種疾病的病理生理機(jī)制在很大程度上仍是未知，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明其與新冠肺炎的多系統(tǒng)并發(fā)癥、免疫紊亂和新冠病毒的嗜神經(jīng)性有關(guān)。

哪些人應(yīng)該考慮評(píng)估是否患有新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀？

對(duì)于有癥狀的患者，在考慮新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀之前，首先建議收集具體的臨床病史以排除患者是否患有其它嚴(yán)重疾病的情況，如之前可能被忽視的疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）或新冠肺炎急性期的并發(fā)癥（如血栓栓塞、心包炎、腦炎）。這些疾病的檢查應(yīng)根據(jù)患者的癥狀、體征和其他檢查并根據(jù)醫(yī)生的判斷進(jìn)行。

一些研究結(jié)果證實(shí)，血液檢查結(jié)果可以幫助確定急性感染后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。基于其他指南建議，推薦有癥狀的患者對(duì)癥進(jìn)行以下檢查：C反應(yīng)蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能和肝功能檢查。如果懷疑心臟并發(fā)癥，考慮檢查肌鈣蛋白、激肌酸激酶同功酶（CPK-MB）以及B 型利鈉肽（BNP）；如果懷疑甲狀腺炎，考慮甲狀腺功能相關(guān)檢測(cè)；對(duì)于氧飽和度下降的患者，一些指南推薦進(jìn)行血?dú)夥治?，無(wú)呼吸道癥狀的患者無(wú)需進(jìn)行D-二聚體檢測(cè)；對(duì)于糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加或空腹血糖受損的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。

新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀患者后續(xù)需要進(jìn)行哪些評(píng)估診斷？

在排除其他疾病后，指南建議對(duì)疑似新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀的患者首先應(yīng)確定其癥狀的嚴(yán)重程度及對(duì)其生活質(zhì)量的影響，并考慮對(duì)于一些自限性或無(wú)法有效治療的癥狀是否進(jìn)一步評(píng)估。具體評(píng)估建議如下： 

呼吸困難患者的評(píng)估

?肺功能檢查（PFT）

在康復(fù)患者中，有很多PFT異常的相關(guān)報(bào)道，其中最常出現(xiàn)指標(biāo)異常的是一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO），主要表現(xiàn)是通氣受限。

一項(xiàng)中國(guó)前瞻性隨訪研究評(píng)估了COVID-19患者出院后的肺功能和臨床癥狀，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在出院后3個(gè)月接受肺功能檢查（PFT）的患者中，高達(dá)75%的患者顯示肺功能受損，其中10%的患者出現(xiàn)TLC降低;21%的患者出現(xiàn)FVC降低;6%的患者FEV1/FVC比率<70%，54%的患者DLCO預(yù)測(cè)率<80%（表1）²。

表1 重癥和非重癥COVID-19患者出院后3個(gè)月時(shí)的肺功能

另外一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示，出院后的COVID-19患者在平均約90天的隨訪時(shí)間內(nèi)PFT異常的發(fā)生率為44.3%，盡管限制性或阻塞性肺功能障礙的發(fā)生率相對(duì)較低，但DLCO異常的比例整體相對(duì)較高（表2）³。

表2 COVID-19患者隊(duì)列研究的系統(tǒng)回顧結(jié)果-肺功能試驗(yàn)

我國(guó)一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的大型隊(duì)列研究旨在研究出院 COVID-19 患者的長(zhǎng)期健康預(yù)后，在出院后6個(gè)月時(shí)患者DLCO的總體異常率還是很高（重癥患者DLCO異常為29%，危重患者DLCO異常為56%）⁴。因此，臨床應(yīng)關(guān)注這些患者未來進(jìn)展為肺纖維化的問題。

指南推薦意見：

證據(jù)不足以提供支持或反對(duì)PFT的建議?？紤]到PFT簡(jiǎn)單易行且無(wú)創(chuàng)，同時(shí)也考慮到未來可能會(huì)提出對(duì)PFT異?；颊叩墨@益治療，專家組建議所有重型和危重型新冠肺炎患者在診斷3個(gè)月后考慮進(jìn)行常規(guī)PFT。對(duì)于急性疾病后3個(gè)月主訴持續(xù)呼吸困難和已知既往肺部疾病的患者，考慮完成PFT檢查。

?胸部影像學(xué)檢查

胸部X光

部分患者出現(xiàn)毛玻璃樣異常，不同研究的比例相差較大。

指南推薦意見：

證據(jù)不足，無(wú)法提供支持或反對(duì)胸部X光的建議。急性期后3個(gè)月時(shí)對(duì)持續(xù)呼吸道癥狀的新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀患者，可考慮行胸部x光檢查，以排除其他診斷并盡早診斷肺纖維化。

胸部CT/MRI

重癥和危重癥患者胸部CT常表現(xiàn)出異常，主要為磨玻璃混濁（GGOs）、實(shí)變和纖維化改變，急性期后3個(gè)月時(shí)大約60%-75%的患者被報(bào)告出現(xiàn)這些變化。

指南推薦意見：

證據(jù)不足以提供支持或反對(duì)胸部成像的建議。對(duì)于呼吸困難或PFT異?；颊?，無(wú)論癥狀如何，都應(yīng)在急性期后3-6月時(shí)考慮進(jìn)行胸部CT檢查，以排除其他原因，并確定纖維化改變。

呼吸困難，心臟癥狀以及疲勞患者的評(píng)估

?心臟影像學(xué)檢查

例如超聲心動(dòng)圖（TTE）和心臟MRI。

一項(xiàng)研究評(píng)估了輕-中度疾病后3個(gè)月時(shí)接受門診心臟病評(píng)估的患者，25%的患者（38/150）TTE異常，主要是射血分?jǐn)?shù)（EF）降低、肺動(dòng)脈壓升高、舒張功能障礙和心包增厚（圖2）⁵。

圖2 研究組心臟異常的患病率

另外一項(xiàng)納入了35項(xiàng)研究、評(píng)估了52609名COVID-19患者心臟后遺癥的系統(tǒng)綜述報(bào)告了患者的超聲心動(dòng)圖結(jié)果，23-104天中55%發(fā)生舒張功能障礙，16%發(fā)生左心室EF降低，10%發(fā)生肺動(dòng)脈高壓；對(duì)比COVID-19康復(fù)后短期和中期的心臟檢查評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比COVID-19診斷/出院后短期（ <3 個(gè)月）時(shí)間段，在中期（3-6個(gè)月）超聲心動(dòng)圖參數(shù)異常的發(fā)生率更高（圖3）⁶。

圖3 COVID-19康復(fù)后短期和中期的心臟檢查評(píng)估結(jié)果

一些康復(fù)患者1-4個(gè)月的心臟MRI研究顯示，常見的異常發(fā)生率為19%-71%。但這些異常通常是與癥狀無(wú)關(guān)的，而且是暫時(shí)性的，在診斷后6個(gè)月消失。

系統(tǒng)性綜述表明，心臟MRI檢查參數(shù)異常（T1、T2、心包/心肌增強(qiáng)）是COVID-19 后短期心臟后遺癥的主要表現(xiàn)之一，相比之下，超聲心動(dòng)圖變化更有可能發(fā)生在康復(fù)后的3-6個(gè)月期間6。

指南推薦意見：

沒有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)進(jìn)行TTE、心臟MRI檢查。但考慮到TTE為一種無(wú)創(chuàng)檢查，對(duì)于存在提示心周圍心肌損傷持續(xù)癥狀（如胸痛、心悸、心力衰竭的體征和癥狀）的患者，可進(jìn)行TTE檢查。對(duì)于在急性疾?。?tag data-tag="25591" title="心肌炎">心肌炎、心包炎、心力衰竭）期間出現(xiàn)心臟異常的患者，在急性期后2-3個(gè)月時(shí)再次進(jìn)行TTE檢查是合理的。應(yīng)根據(jù)癥狀進(jìn)行進(jìn)一步的心臟病變檢查。心臟MRI檢查僅應(yīng)在考慮特定的臨床問題時(shí)進(jìn)行（如，運(yùn)動(dòng)員恢復(fù)體育鍛煉）。

?功能測(cè)試

例如6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、坐立試驗(yàn) (SST)、簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估法(SPPB)、心肺功能運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(CPET)。

這些功能測(cè)試旨在評(píng)估病后虛弱患者的身體運(yùn)動(dòng)功能。幾項(xiàng)相關(guān)研究使用這些方法評(píng)估了出院的新冠肺炎或新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀患者，發(fā)現(xiàn)與急性期嚴(yán)重程度有相關(guān)性的中-重度運(yùn)動(dòng)功能受限。

此外，CPET或可揭示導(dǎo)致新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀患者主觀自覺癥狀背后的發(fā)生機(jī)制，有望指導(dǎo)患者的康復(fù)。

指南推薦意見：

沒有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)進(jìn)行6MWT 、SPPB、CPET?？煽紤]在介入/康復(fù)計(jì)劃開始時(shí)進(jìn)行，以評(píng)估干預(yù)措施的進(jìn)展。

神經(jīng)認(rèn)知障礙患者的評(píng)估

?腦部影像學(xué)檢查

小規(guī)模研究表明，感染新冠肺炎后患者的腦部特定低代謝區(qū)域（與嗅覺減退/嗅覺喪失、記憶/認(rèn)知障礙、疼痛和失眠癥狀相關(guān)）與未感染組相比有顯著差異。

指南推薦意見：

有限的證據(jù)不支持將腦部影像學(xué)檢查用于新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀的評(píng)估，除非排除其他原因或用于研究

?心理/精神評(píng)估

16%-47%的新冠肺炎住院患者在出院后2至3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)焦慮、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。一項(xiàng)對(duì)236,379例新冠肺炎患者隨訪6個(gè)月的大型回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，其情緒化、焦慮或精神障礙的發(fā)生率高于其他呼吸道感染后的患者，整體精神障礙的發(fā)生率分別為17%和1.2%，且在住院患者特別是ICU患者中的發(fā)生率更高。

指南推薦意見：

關(guān)于心理/精神學(xué)評(píng)估的建議超出了指南的范圍。然而，不論嚴(yán)重程度如何，臨床醫(yī)生都應(yīng)意識(shí)到新冠肺炎患者心理后遺癥的高發(fā)，并在相關(guān)情況下將患者轉(zhuǎn)診進(jìn)行評(píng)估和治療。

參考文獻(xiàn)：

1.Yelin D, Moschopoulos CD et al. ESCMID rapid guidelines for assessment and management of long COVID. Clin Microbiol Infect. 2022 Feb 16:S1198-743X(22)00092-1. doi: 10.1016/j.cmi.2022.02.018.

2.Qin W, Chen S, Zhang Y, Dong F, Zhang Z, Hu B, et al. Diffusion capacity abnormalities for carbon monoxide in patients with COVID-19 at 3-month follow-up. Eur Respir J 2021;58:2003677.

3. So M, Kabata H, Fukunaga K, Takagi H, Kuno T. Radiological and functional lung sequelae of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2021;21:97.

4.Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021;397:220e32.

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6.Ramadan MS, Bertolino L, Zampino R. Durante-mangoni E, monaldi hospital cardiovascular infection study group. Cardiac sequelae after coronavirus disease 2019 recovery: a systematic review. Clin Microbiol Infect 2021;27:1250e61.