翟建寧1，王晰程2，武愛文1（1．北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院  胃腸腫瘤中心三病區(qū)  惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京  100142；2．北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院  消化腫瘤內(nèi)科  惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京  100142）

基金項目：國家自然科學(xué)基金（82173156）；北京市醫(yī)管中心臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項“揚帆”計劃重點培育項目（ZYLX202116）

通信作者：武愛文  

E-mail：wuaw@sina.com

【摘要】  在全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌已經(jīng)是最常見的癌癥之一。近些年來，結(jié)直腸癌持續(xù)上升的發(fā)病率給社會經(jīng)濟(jì)帶來了巨大壓力。盡管治療手段在不斷地進(jìn)步，但是結(jié)直腸癌的死亡率仍居高不下，這需要持續(xù)不斷提高和探索治療的新模式?？蓪⒔Y(jié)直腸癌的治療分為圍手術(shù)期治療和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。在圍手術(shù)期治療中，從傳統(tǒng)開腹手術(shù)發(fā)展到腹腔鏡輔助或機器人輔助手術(shù)，這種技術(shù)的進(jìn)步改善了結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù)和生存預(yù)后。為進(jìn)一步提高患者的整體生存預(yù)后，全程新輔助治療的推廣及免疫檢查點抑制劑在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型結(jié)直腸癌中的應(yīng)用極大地提高了患者的長期生存率和器官保留率，是圍手術(shù)期治療的重要組成部分。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，雖然化療和靶向藥物的進(jìn)步對生存率有所提高，但是其整體的療效尚未達(dá)到預(yù)期效果，特別是相關(guān)基因突變導(dǎo)致的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。因此無論是對于局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌還是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，需要更多的研究去探索和驗證結(jié)直腸癌的新治療模式，才能不斷地提高結(jié)直腸癌的治療效果。本文將回顧并介紹2022年度結(jié)直腸癌治療的新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】  結(jié)直腸癌；圍手術(shù)期治療；全程新輔助治療；免疫檢查點抑制劑；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)估算，2020年中國估計有555 477例新診斷的結(jié)直腸癌(CRC) 和28 ,162例CRC相關(guān)死亡[1]，在新發(fā)癌癥病種中排在第二位[2]。結(jié)直腸癌對我國人民的健康及社會經(jīng)濟(jì)的壓力在逐年上升?？上驳氖牵S著診斷治療技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌的治療效果隨著診斷治療技術(shù)的進(jìn)步也在逐步改善。2022年結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域研究結(jié)果豐碩，呈現(xiàn)出治療精細(xì)化、個體化的態(tài)勢。筆者匯總2022年內(nèi)的相關(guān)重要文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)會議報告，并征詢部分專家的意見，圍繞手術(shù)治療、圍手術(shù)期治療策略、患者管理及康復(fù)、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療等話題進(jìn)行簡要回顧和點評，以饗讀者。

01、手術(shù)治療

1.1  手術(shù)方式及入路  手術(shù)治療仍是目前結(jié)直腸癌治療最有效的手段，近年微創(chuàng)外科得到了廣泛的發(fā)展，腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)比重越來越高，機器人手術(shù)方興未艾。新技術(shù)的評價涉及患者安全和腫瘤學(xué)結(jié)局，也涉及人群選擇和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)已經(jīng)作為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式被推薦，而對直腸癌而言，開腹手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)，腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)用尚存在不同意見，尤其對于低位直腸癌。池畔教授牽頭的一項隨機臨床試驗LASRE研究比較了低位直腸癌腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)的短期療效，結(jié)果顯示腹腔鏡組與開腹組病理結(jié)果無差異，腹腔鏡組較開腹組的括約肌保留率更高（71.7%：65%），且住院天數(shù)更短（8 d：9 d）[3]。提示直腸癌腹腔鏡手術(shù)有助于患者術(shù)后康復(fù)，提高括約肌保留率。值得關(guān)注的是，一方面需要等待腫瘤學(xué)的遠(yuǎn)期結(jié)局如局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)，還需要注意該研究參與者為嚴(yán)格質(zhì)控篩選過的結(jié)直腸癌外科醫(yī)生，提示研究結(jié)果的推廣需建立在良好的手術(shù)質(zhì)控的基礎(chǔ)上。無獨有偶，經(jīng)腹入路與經(jīng)腹經(jīng)肛入路腹腔鏡手術(shù)（雜交TaTME）的比較亦然。康亮教授牽頭的研究顯示，對腹膜返折以下的Ⅰ～Ⅲ期直腸癌，taTME組和laTME組在術(shù)后并發(fā)癥及病理結(jié)果上沒有明顯差異，表明了taTME術(shù)式的安全性[4]。

微創(chuàng)手術(shù)后的輔助切口免除近年受到國內(nèi)外同行的關(guān)注。經(jīng)自然腔道取標(biāo)本的結(jié)直腸癌根治術(shù)（Natural Orifice Specimen Extraction Surgery，NOSES）是融合免除輔助切口、全腔鏡下吻合等綜合技術(shù)，是經(jīng)自然腔道手術(shù)（NOTES）的基礎(chǔ)和鋪墊。王錫山教授牽頭的登記研究匯總?cè)珖?9個中心、5055例Ⅰ～Ⅲ期接受NOSES手術(shù)的結(jié)直腸腫瘤患者數(shù)據(jù)，對比歷史文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，認(rèn)為NOSES手術(shù)具有術(shù)后恢復(fù)更快、術(shù)后疼痛更輕、美容效果更好等優(yōu)勢，且術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險并未升高[5]。蔡建春教授牽頭的一項隨機對照研究結(jié)果顯示，NOSES組與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)組在3年無病生存期（96.7%和83.3%）和總生存期（100%和90.0%）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但術(shù)后疼痛程度減輕、首次排氣時間縮短[6]。

機器人手術(shù)是腹腔鏡手術(shù)的手術(shù)器械的革新和進(jìn)步，其是否能夠給結(jié)直腸癌患者帶來了獲益值得期待。許劍民教授牽頭的一項多中心隨機對照研究揭示了機器人和傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)在中低位直腸癌患者中的短期效果，顯示機器人組環(huán)周切緣陽性率較低(4.0%:7.2%，P=0.023)、并發(fā)癥較少(16.2%∶23.1，P=0.003)、住院天數(shù)更短[7]。

從上述結(jié)果可以看出，微創(chuàng)外科平臺設(shè)備的進(jìn)步有效地幫助外科醫(yī)生實現(xiàn)手術(shù)實時可視化，減少了顯露盲區(qū)和死角及術(shù)中手術(shù)意外事件的發(fā)生，尤其對于傳統(tǒng)開放和腹腔鏡手術(shù)下較為困難的病例如低位直腸癌、“困難骨盆”、肥胖患者等，可提高手術(shù)質(zhì)量、減少手術(shù)相關(guān)預(yù)后不良因素如環(huán)周切緣、遠(yuǎn)切緣陽性等，因而有望改善部分患者的腫瘤學(xué)結(jié)局。微創(chuàng)手術(shù)帶來患者的損傷減輕，包括瘢痕小、疼痛輕、恢復(fù)快等將改善患者生活質(zhì)量，增加回歸社會及工作的可能。值得注意的是，開放手術(shù)仍是目前結(jié)直腸外科的基礎(chǔ)，微創(chuàng)手術(shù)的相關(guān)研究需要包括有關(guān)患者治療決策傾向、醫(yī)學(xué)教育以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的綜合評價。

1.2  手術(shù)技術(shù)與技巧  伴隨著結(jié)直腸癌手術(shù)方式的不斷探索，手術(shù)技術(shù)與技巧的完善和改進(jìn)也為減少患者的術(shù)后并發(fā)癥，降低患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移做出了努力。其中，既包括對現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)與優(yōu)化，也有對傳統(tǒng)理念的挑戰(zhàn)。

腫瘤外科手術(shù)的原則之一是無瘤原則，其中“非接觸技術(shù)”被奉為經(jīng)典，并推薦先行供血及引流血管結(jié)扎后行腫瘤切除。今年《外科學(xué)年鑒》發(fā)表了一項日本團(tuán)隊的多中心隨機臨床試驗結(jié)果[8]。該研究以結(jié)直腸癌開放手術(shù)為基礎(chǔ)，分別以傳統(tǒng)開放手術(shù)和無接觸手術(shù)方式進(jìn)行比較。結(jié)果顯示兩組在3年DFS和術(shù)后并發(fā)癥未見明顯差異。不得不講，該研究結(jié)果一定程度上動搖了對傳統(tǒng)外科觀念的篤信。筆者相信，在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)，如得出同樣結(jié)論并不令人意外。

腹腔鏡手術(shù)需要建立氣腹，氣腹會帶來靜脈回流、心輸出量以及肝腎灌注減少等改變，進(jìn)而對呼吸功能和肝腎功能產(chǎn)生影響[9-10]。PAROS研究比較了低氣腹壓（7 mmHg）和標(biāo)準(zhǔn)氣腹壓（12 mmHg）的術(shù)后恢復(fù)情況[11]。結(jié)果顯示在術(shù)后并發(fā)癥無明顯差異，但低氣腹壓組可較為明顯地縮短住院時間、減速術(shù)后疼痛和鎮(zhèn)痛藥用量。提示腹腔鏡手術(shù)中在不影響手術(shù)視野的情況下，盡可能的應(yīng)用低氣腹壓以減少患者術(shù)后并發(fā)癥的影響。亦有不少學(xué)者探討免氣腹的腹腔鏡手術(shù)。顯然，無論是低氣腹壓還是免氣腹，能安全順利地完成手術(shù)應(yīng)該是前提。

除針對標(biāo)準(zhǔn)結(jié)直腸癌根治手術(shù)的相關(guān)研究之外，發(fā)表在《英國外科雜志》的一項臨床試驗比較了在左半結(jié)腸癌伴腸梗阻的患者中應(yīng)用腔內(nèi)支架或急診手術(shù)的療效和安全性[12]。支架置入組中82.4%的患者梗阻得到了緩解，造口率較急診手術(shù)組明顯降低（47.5% vs 67.9%，P=0.003）。除此之外，還有諸多手術(shù)技術(shù)相關(guān)的臨床研究，如比較機器人右半結(jié)腸切除術(shù)后體內(nèi)及體外吻合的研究[13]，比較Hughes縫合和傳統(tǒng)縫合方式對切口疝的影響的研究[14]，均提示在結(jié)局相似的前提下外科技術(shù)的提高和優(yōu)化。雖然這些手術(shù)技術(shù)和技巧的改良和創(chuàng)新對患者的生存預(yù)后的改善有限，但不斷的積累將顯著影響患者的康復(fù)和生活質(zhì)量。

精準(zhǔn)手術(shù)在腫瘤外科中顧名思義是指針對可切除病灶進(jìn)行精準(zhǔn)地切除，減少不必要的切除或切除范圍數(shù)量過小。完成精準(zhǔn)手術(shù)的必要條件是需要精確定位，傳統(tǒng)手段包括術(shù)前增強CT、MRI和納米碳示蹤等技術(shù)。應(yīng)用吲哚菁綠顯影技術(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病灶切除，可明顯增加發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目，降低1年肝內(nèi)復(fù)發(fā)率，且不增加術(shù)后并發(fā)癥。該結(jié)果發(fā)表在Journal of American College of Surgeons上[15]。其結(jié)果引起了不小的反響，顯示以吲哚菁綠為代表的顯影技術(shù)，在病灶檢出及指導(dǎo)手術(shù)切除范圍方面可以發(fā)揮更加重要的作用。

02、圍手術(shù)期治療

圍手術(shù)期治療是以術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療分類，包括抗腫瘤治療及康復(fù)治療。

2.1  術(shù)后輔助治療  結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療可以有效地減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者遠(yuǎn)期生存，但如何避免過度治療是多年來研究的重點。包括日本隊列[16]在內(nèi)的IDEA研究基于不同病期及風(fēng)險度，提出了輔助化療的推薦方案。2022年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的研究發(fā)現(xiàn)ctDNA可指導(dǎo)輔助化療的實施，以手術(shù)后第4或第7 周的 ctDNA的結(jié)果為準(zhǔn)，ctDNA陽性結(jié)果進(jìn)行基于奧沙利鉑或氟尿嘧啶的輔助化療，而ctDNA 陰性的患者不接受輔助化療[17]。該研究有助于化療人群的篩選，但對持續(xù)陽性患者的方案選擇尚無結(jié)論。筆者牽頭的一項以ctDNA檢測結(jié)合臨床分期的多中心隨機對照臨床試驗也在進(jìn)行中，有助于此問題的回答。

圍手術(shù)期并發(fā)癥預(yù)防及術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練等方面對患者的術(shù)后恢復(fù)也是極其重要的。結(jié)直腸癌術(shù)后血栓相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防是關(guān)系患者安全的重要因素。今年的英國醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的一項關(guān)于預(yù)防重癥患者靜脈血栓栓塞的meta分析，通過系統(tǒng)回顧44項隨機對照試驗、90095名患者資料，顯示中等劑量的低分子肝素似乎是預(yù)防靜脈血栓栓塞一個良好的選擇[18]。直腸癌術(shù)后前切除綜合征是影響患者生活質(zhì)量的主要原因之一。盆底康復(fù)訓(xùn)練 (Pelvic Floor Rehabilitation, PFR) 和患者自我管理均可有助于患者前切除綜合征的改善[19]。CALGB/SWOG 80702研究發(fā)現(xiàn)對Ⅲ期結(jié)腸癌患者而言，參與較大量的體育活動、較長時間的輕度至中等強度有氧體育活動或高強度有氧體育活動可顯著提高患者的DFS[20]。國內(nèi)一項研究評估了自我管理計劃對保括約肌手術(shù) (SPS) 后中低位直腸癌患者腸道癥狀的影響[22]。自我管理計劃通過問卷收集了患者腸道癥狀、生活質(zhì)量和腸道癥狀自我管理行為的數(shù)據(jù)進(jìn)行實施，可有效地改善患者術(shù)后腸道癥狀及生活質(zhì)量。因此對結(jié)直腸患者而言，影響患者結(jié)局的并非僅僅是抗腫瘤治療，康復(fù)治療應(yīng)該得到足夠重視。

2.2  術(shù)前新輔助治療  近二十年來，術(shù)前新輔助治療在結(jié)直腸癌尤其直腸癌領(lǐng)域均為熱點。因結(jié)腸癌新輔助治療的大型隨機對照研究較少（FOXTROT研究[22]和OPTICAL研究[23]），且多未顯示較傳統(tǒng)治療的優(yōu)勢，故本文重點仍集中在直腸癌。直腸癌的新輔助治療由于免疫治療的加入，基于錯配修復(fù)蛋白及微衛(wèi)星檢測結(jié)果分為兩類成為共識。

dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌占所有結(jié)直腸癌10%~15%，對常規(guī)化療的反應(yīng)較差[24-25]，但對免疫檢查點抑制劑有明顯應(yīng)答[26]。2022年最受關(guān)注的研究恐怕是來自美國紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的研究。12名dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期直腸癌患者接受6個月的多斯塔利單抗治療后，12名患者均達(dá)到了臨床完全緩解（cCR），且沒有接受手術(shù)，部分患者已經(jīng)隨訪2年仍無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一度成為非手術(shù)治愈癌癥的典范。這一結(jié)論也在國內(nèi)學(xué)者的研究中得以重現(xiàn)，且有更長的隨訪或病理證實[27]。因此，對非轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H直腸癌，抗PD-1單藥治療可考慮成為治療選擇。

pMMR/MSS結(jié)直腸癌比重高，仍需仰仗放化療為主的術(shù)前治療模式。2022年，有更多有關(guān)直腸癌免除放療、直腸癌全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）模式、器官保留和聯(lián)合免疫治療的研究結(jié)果報告。

丁克峰教授領(lǐng)銜的PSSR研究納入通過CRM陰性且腫瘤距肛門6-12cm的局部晚期直腸癌，比較干預(yù)組（直接手術(shù)，其中CRM陽性加放化療，陰性CRM根據(jù)手術(shù)病理分期接受輔助化療）和對照組（新輔助放化療后接受手術(shù)和輔助化療）間的3年無病生存率[28]。因中期分析顯示兩組之間的3年DFS率差異超過5% 而中止試驗，最終分析納入275人。中位隨訪34.6個月，3年DFS 差異在ITT和PP人群中分別為3.55%和5.44%。研究認(rèn)為對于MRI環(huán)切緣陰性的局部晚期直腸中段癌，初始手術(shù)不如常規(guī)術(shù)前放化療。恰好2021年ESMO會議上丁培榮教授牽頭的CONVERT研究納入了近乎同樣的直腸癌人群，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前4個周期CapeOx方案化療較術(shù)前常規(guī)長程放化療聯(lián)合卡培他濱術(shù)后pCR和降期率相近，而圍手術(shù)期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)防性結(jié)腸造口術(shù)更少[35]。雖無遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，似乎可作為一種替代選擇。

金晶教授牽頭的STELLAR研究是一項前瞻性多中心隨機對照研究，對比術(shù)前短程放療后化療（5Gy×5+4個周期CAPOX，TNT組）與標(biāo)準(zhǔn)長程放化療方案（2Gy×25 +卡培他濱，CRT組）。主要終點是3年DFS。結(jié)果顯示兩組3年DFS 無顯著差別（64.5%和62.3%），TNT組3年總生存期優(yōu)于CRT組（86.5%和75.1%, P=0.033）[30]。該研究結(jié)果也呼應(yīng)了全程新輔助治療的優(yōu)勢，包括聯(lián)合FOLFOXIRI的PRODIGE 23研究[31]和聯(lián)合伊立替康的CinCLARE研究[32]。

在2022年的ASCO會議中，一項隨機對照非劣效性試驗（TAUTEM）揭示了局部早期的直腸癌經(jīng)過術(shù)前放化療+經(jīng)肛門內(nèi)窺鏡顯微手術(shù)（CRT-TEM）的治療后，患者并發(fā)癥（50.6%和20.7%，P<0.001）和住院率顯著減低，明顯改善了患者的術(shù)后生活質(zhì)量[33]。該研究提示我們在TNT治療模式中是否可以放棄TME手術(shù)治療，選擇TEM或者非手術(shù)等待觀察？這一問題也在OPREA研究中得到回答。該研究納入了324名Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者，分別接受誘導(dǎo)化療后同步放化療 (INCT-CRT) 或同步放化療后鞏固化療 (CRT-CNCT) ，隨后根據(jù)腫瘤退縮反應(yīng)分別選擇TME或非手術(shù)觀察等待。該研究以無病生存期 (DFS) 作為兩組的主要終點。中位隨訪時間為3年。兩組的3年DFS均為76%， 3年非手術(shù)治療率分別為41%和53%。說明接受TNT治療的直腸癌患者中約有一半患者進(jìn)行了保留器官，并且生存沒有明顯影響，CRT-CNCT的3年非手術(shù)治療率較高。在筆者開展的一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗（PKUCH-R01試驗）中，該結(jié)論也得到證實，病期較早（T2，T3ab）的患者的3年器官保留率可高達(dá)67.2%[34]。這些研究不僅為術(shù)前新輔助治療后進(jìn)行保留器官治療或策略提供指導(dǎo)依據(jù)，同時也揭示了MRI可以作為進(jìn)行保留器官治療或策略的指導(dǎo)手段。

pMMR/MSS結(jié)腸癌患者能否在免疫治療中獲益是近兩年的熱點。NICHE研究在2022年ASCO年會中展示的最終臨床分析，顯示約有30%的pMMR/MSS結(jié)腸癌對新輔助納武單抗和伊匹單抗有良好的反應(yīng)[35]。筆者牽頭的前瞻性、單中心、Ⅱ期研究（PKUCH 04）展示了pMMR/MSS型高危局部進(jìn)展期直腸癌在新輔助放化療聯(lián)合免疫治療中的療效，21例入組患者中各有7名患者（33.3%）達(dá)到了pCR、主要病理緩解和部分病理緩解[36]。筆者回顧性分析國內(nèi)四家中心接受新輔助免疫治療的94例患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示聯(lián)合新輔助免疫治療的 68 例 pMMR 和 MSS 患者 pCR 率為35.3%（24/68），MPR率為58.8%（40/68）[37]?，F(xiàn)有諸多聯(lián)合放療的前瞻性研究正在進(jìn)行，如表1所示，或有助于pMMR/MSS直腸癌患者療效的提高。

表1  正在進(jìn)行的局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌新輔助免疫治療的相關(guān)臨床試驗

來自2019—2022年中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和美國臨床試驗注冊庫的登記

注（表格中縮寫）：AEs：不良事件；CR：完全緩解；cCR：臨床完全緩解；CRT：放化療；DFS：無病生存期；MPR：主要病理緩解；NAR：新輔助直腸評分；nCRT：新輔助放化療；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；pCR：病理完全緩解；PFS：無進(jìn)展生存期；TCR：T細(xì)胞受體；TRG：腫瘤消退分級。

03、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療

轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌相關(guān)死亡的主要原因[38]，大約22%的結(jié)直腸癌患者在初診時是伴隨轉(zhuǎn)移的，最終約70%的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)[39]。不可切除的mCRC的主要治療手段是全身治療為主，以雙藥（FOLFOX/FOLFIRI）或三藥（FOLFOXIRI）聯(lián)合VEGF單抗（貝伐珠單抗）或西妥昔單抗作為mCRC患者一線治療標(biāo)準(zhǔn)。而三藥治療較雙藥治療可明顯提高mCRC患者的OS、PFS及客觀緩解率（ORR），但相關(guān)化療引起的不良事件也較多[40-41]，因此這需要在臨床中根據(jù)病人個體情況來選擇治療策略。

對于非特殊類型的mCRC的治療中，原發(fā)灶為左半結(jié)腸且RAS和BRAF野生型mCRC推薦應(yīng)用化療聯(lián)合EGFR單抗[40]。2022年ASCO會議上的PARADIGM床研究（表2）比較了EGFR單抗（帕尼單抗）聯(lián)合mFOLFOX6與貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6在RAS 野生型mCRC的療效[42]。結(jié)果顯示在整體隊列中，聯(lián)合帕尼單抗組整體優(yōu)于聯(lián)合貝伐珠單抗組，OS分別為36.2個月和31.3個月，RR分別為74.9%和67.3%，R0切除率分別16.5%和10.9%。而在原發(fā)灶為右半結(jié)腸的患者隊列中未見明顯差異。與此同時DEEPER[43]和IMPROVE[44]兩項ASCO會議中的研究（表2）也闡述了說明化療聯(lián)合EGFR單抗在原發(fā)灶為左半結(jié)腸的RAS野生型mCRC治療中的優(yōu)勢。另外還有一些ASCO報道的臨床研究針對RAS野生型或RAS/BRAF雙野生型的mCRC比較EGFR單抗和VEGF單抗的優(yōu)劣（表2）。

表2  2022年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相關(guān)臨床研究

（源于PubMed數(shù)據(jù)庫、ASCO及ESMO會議論文）

注（表格中縮寫）：ctDNA：循環(huán)腫瘤DNA；DCR：疾病控制率；DFS：無病生存期；DpR：緩解深度；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；QoL：生活質(zhì)量指數(shù)；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期。

值得關(guān)注的是，有不少研究關(guān)注聯(lián)合免疫檢查點抑制劑以觀察整體mCRC中的療效。如2022年ASCO會議報告的一項臨床研究CheckMate 9X8[50]，評估納武單抗聯(lián)合mFOLFOX6/貝伐珠單抗與mFOLFOX6/貝伐珠單抗兩組在mCRC的療效。主要研究終點是無進(jìn)展生存期(PFS)。PFS未達(dá)到主要研究終點。但是從前期結(jié)果看，聯(lián)合納武單抗組15個月和18個月的PFS分別為45%和28%，似乎優(yōu)于未聯(lián)合納武單抗組（21.5%和9%），ORR更高（60%和46%）反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）也較長（12.9個月和9.3個月）。該研究表明應(yīng)用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合mFOLFOX6/貝伐珠單抗在mCRC的治療可能在部分MSS型患者有獲益可能。

近年來，根據(jù)分子和病理特征不同可將mCRC分為不同亞型，其中尤其值得關(guān)注的是dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌和相關(guān)基因改變導(dǎo)致的特殊分子類型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，如BRAFV600E突變、KRAS突變、Her2擴(kuò)增等。

3.1  dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌  對dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌而言，多項研究結(jié)果提示單純免疫治療可獲得較好的疾病控制及遠(yuǎn)期結(jié)局[51]。KEYNOTE-177[52]研究了單藥帕博利珠單抗在疾病緩解情況和無進(jìn)展生存期（PFS）要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，支持帕博利珠單抗可作為轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的一線治療。其無進(jìn)展生存期達(dá)到16.5個月，明顯優(yōu)于化療組的8.2個月（P＜0 .0002）。今年發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志的CHECKMATE 142研究[53] ，患者接受靜脈注射納武單抗 3mg/kg（每3周一次）和低劑量伊匹單抗1mg/kg（每6周一次），ORR達(dá)到69%，2年P(guān)FS 74%。提示納武單抗可作為轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的一線治療，聯(lián)合低劑量伊匹單抗具有良好治療效果和耐受性。鑒于，目前dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌免疫檢查點抑制劑作為一線治療，仍有部分患者出現(xiàn)治療后進(jìn)展，后續(xù)研究終點將探討免疫治療后耐藥的處理策略及內(nèi)在機制。

3.2  轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變結(jié)直腸癌  BRAF突變型結(jié)直腸癌是一種比較特殊的類型，其中以BRAFV600E最常見?；贐EACON臨床研究[54]和國內(nèi)外指南推薦，該類型mCRC的二線或三線治療推薦BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑，但一線治療（FOLFOXIRI+貝伐珠單抗或FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗）如何選擇仍存在爭議。2022年ASCO會議上的一項多機構(gòu)真實世界數(shù)據(jù)分析的研究（WJOG13219G）分析比較了治療BRAFV600E突變的mCRC三聯(lián)模式（FOLFOXIRI+貝伐珠單抗）和二聯(lián)模式（FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗）的療效[55]。三聯(lián)組較二聯(lián)組在無進(jìn)展生存期（9.7個月與7.8個月）和總生存期（中位數(shù)為18.7與18.3個月）未顯示出較好的生存獲益。為探索BRAFV600E型mCRC的有效治療策略，ANCHOR研究探索了BRAF抑制劑+西妥昔單抗+MEK抑制劑用于BRAFV600E型mCRC的一線治療，結(jié)果顯示其主要終點臨床客觀緩解率（cORR）為48%，中位PFS為4.86個月，中位OS為14.4個月[56]。另一項BREAKWATER研究比較了康奈非尼（BRAF抑制劑）聯(lián)合西妥昔單抗±mFOLFOX6與 mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX±貝伐珠單抗一線治療BRAFV600E突變mCRC的療效與安全性，其安全期導(dǎo)入階段數(shù)據(jù)顯示康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗和化療具有良好的安全性和抗腫瘤療效[57]。從上述兩項研究可以看出，無論是三靶向藥物還是雙靶向藥物聯(lián)合化療對BRAFV600E突變mCRC的治療效果尚沒有達(dá)到預(yù)期效果，仍有待于進(jìn)一步研究。

ASCO會議上另外一項研究（NIVACOR）觀察了RAS/BRAF突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合免疫治療的療效。研究應(yīng)用納武單抗聯(lián)合FOLFOXIRI/貝伐珠單抗對轉(zhuǎn)移性RAS/BRAF突變結(jié)直腸癌患者的療效。研究以O(shè)RR為主要研究終點，發(fā)現(xiàn)納武單抗聯(lián)合FOLFOXIRI/貝伐珠單抗的ORR為76.7%，值得注意的是其中MSS亞組ORR達(dá)到78.9%[58]。這些結(jié)果證實了免疫檢查點抑制劑納武單抗聯(lián)合FOLFOXIRI/貝伐珠單抗作為轉(zhuǎn)移性RAS/BRAF突變結(jié)直腸癌患者一線治療的初步療效和安全性。與此同時應(yīng)用雙靶向藥物（康奈非尼+西妥昔單抗）聯(lián)合免疫治療的研究（SEAMARK[59]）正在進(jìn)行，其結(jié)果值得期待。

3.3  KRASG12C突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌  在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，KRAS突變是RAS突變類型mCRC最常見的。在KRAS突變位點中G12C在其突變類型中相對較低（約3%），一直以來尚無有效治療策略和藥物[60-61]。2022年兩項臨床（KRYSTAL-1和CodeBreaK100）研究揭示了兩種KRASG12C抑制劑Adagrasib和Sotorasib的療效。在KRYSTAL-1的I/Ib期臨床研究中，25名KRASG12C突變晚期實體瘤的患者單獨接受Adagrasib治療。除了KRASG12C突變非小細(xì)胞肺癌患者表現(xiàn)出部分反應(yīng)外，另外2名KRASG12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者的1名患者也表現(xiàn)出良好抗腫瘤反應(yīng)，其反應(yīng)持續(xù)時間達(dá)4.2個月[62]。該研究受試者人數(shù)較少，尚無法得到有效數(shù)據(jù)。而另一項研究（CodeBreaK100）揭示采用另一種KRASG12C抑制劑Sotorasib治療伴有KRASG12C突變的實體瘤。結(jié)腸癌亞組中，患者除接受Sotorasib治療外，還同時接受伊立替康、奧沙利鉑和氟尿嘧啶化療。62名KRASG12C突變結(jié)直腸癌患者中，6名患者存在客觀緩解，ORR達(dá)到9.7%。另外2名患者出現(xiàn)腹瀉，1名患者出現(xiàn)4級不良事件[63]。

基于上述研究，顯示KRASG12C抑制劑在KRASG12C突變結(jié)直腸癌具有一定療效，但是比較有限，其主要考慮是由于EGFR的激活引起MAPK信號傳導(dǎo)增加導(dǎo)致的。因此KRYSTAL-1和CodeBreaK100這兩項后續(xù)的研究觀察了聯(lián)合EGFR抑制劑的療效。2022年ESMO報道了這兩項研究后續(xù)擴(kuò)展試驗的初步結(jié)果。在KRYSTAL-1的后續(xù)I/II期臨床研究中，Adagrasib+西妥昔單抗ORR為46%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%，中位PFS和OS分別為6.9個月和13.4個月[64]。而CodeBreaK101研究中，Sotorasib+帕尼單抗的ORR達(dá)30%，DCR達(dá)90%，中位PFS為5.7個月。這兩項研究表明了KRASG12C抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑較單KRASG12C抑制劑的治療更有前景的療效和良好的安全性[65]。因此靶向KRASG12C藥物的研發(fā)和聯(lián)合其他靶向藥物的治療模式將會是該類型的mCRC研究的一個備受關(guān)注的領(lǐng)域。

3.4  HER2擴(kuò)增型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌  諸多研究也證實抗HER2治療在HER2擴(kuò)增mCRC中也具有一定效果[66-67]。DESTINY CRC01研究發(fā)現(xiàn)[68]，DS8201使45.3%的HER2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌達(dá)到客觀緩解。一項納入8項單臂臨床試驗共計258名患者的薈萃分析顯示，使用HER2 靶向抑制劑治療后ORR和DCR可達(dá)29%和71%，中位無進(jìn)展生存期 (mPFS) 和中位總生存期 (mOS) 分別為4.9個月和13.0個月[69]。聯(lián)合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗對HER2擴(kuò)增型結(jié)直腸癌有效，但對HER2/3突變型結(jié)直腸癌未顯示抗腫瘤效果[70]。

04、展望

2022年我們看到了在手術(shù)方式和手術(shù)技術(shù)技巧不斷完善和改進(jìn)，其總體趨向于在不影響患者預(yù)后的情況下，縮小手術(shù)范圍并減少手術(shù)帶來的副損傷。直腸癌新輔助治療模式的改良和完善能夠改善患者的預(yù)后，為患者提供了保留器官治療和非手術(shù)等待觀察等的可能。dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌中免疫治療可能會作為一種標(biāo)準(zhǔn)模式?；谥T多研究的結(jié)果，相信在不久的未來局部進(jìn)展期直腸癌的圍手術(shù)期治療將迎來一個里程碑的變革。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中，以分子靶向治療研究及藥物的研發(fā)逐步深入，期待將來更多令人矚目的研究結(jié)果。即將過去的2022年可謂碩果累累，期待即將來臨的2023年結(jié)直腸癌領(lǐng)域取得更大突破。

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