結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范圍內發(fā)病率第三的癌癥，每年新增發(fā)病人數近200萬（僅次于乳腺癌和肺癌），每年導致的死亡人數接近100萬（僅次于肺癌）。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結直腸癌。

而在我國，結直腸癌年發(fā)病人數僅次于肝癌，2020年新增56萬結直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結直腸癌的發(fā)病率一直在上升。

肝臟中的乙醇脫氫酶（ADH）負責將乙醇（酒精）催化為乙醛，乙醛脫氫酶（ALDH）負責將產生的乙醛進一步催化為無害的乙酸。在人類中，乙醛脫氫酶（ALDH）家族有多種同工酶組成。

之前的研究在多種癌癥中觀察到存在高水平的 ALDH 活性的癌細胞，這些癌癥干細胞具有更強的致瘤性、化療抗性和轉移能力。例如，乳腺癌、神經膠質瘤、黑色素瘤和非小細胞肺癌干細胞中存在高水平的 ALDH1A3，而結直腸癌（CRC）和胰腺導管腺癌（PDAC）的癌癥干細胞中 ALDH1B1 高表達。

近日，斯坦福大學 James K. Chen 教授團隊在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1 的研究論文。

該研究開發(fā)出了一種 ALDH1B1 選擇性抑制劑——IGUANA-1，該抑制劑能夠選擇性抑制 ALDH1B1，從而抑制結直腸癌細胞和結直腸癌細胞來源的類器官的生長，證實了 ALDH1B1 在結直腸癌中的重要作用，也為結直腸癌的治療只出了新方向。

ALDH1B1 是 ALDH 家族的醫(yī)院，位于線粒體中，ALDH1B1 在結直腸癌中顯著上調，而降低 ALDH1B1 表達則能夠抑制結直腸癌的生長。此外，ALDH1B1 還在人胰腺導管腺癌（PDAC）中高表達，是 KRAS 基因突變驅動的胰腺導管腺癌基因工程小鼠所必需的。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種 ALDH1B1 選擇性抑制劑——IGUANA-1，這是一種胍類和咪唑類小分子化合物，這兩種藥效團都能靶向 ALDH1B1 活性位點并抑制其功能，而且，胍類還避免了咪唑類所表現出的脫靶線粒體毒性。

IGUANA-1 能夠選擇性靶向抑制 ALDH1B1 蛋白，從而抑制結直腸癌細胞和結直腸癌類器官的生長。

研究團隊還通過單細胞轉錄組測序進一步揭示了抑制 ALDH1B1 后受影響的基因表表達情況，其中多種與線粒體代謝相關的基因（ATP5ME、ATP5PO、LDHB、NDUFB1、NDUFB8、NDUFC2、NDUF1A、NDUFA9、NDUFA11、UQCR11）和核糖體生物發(fā)生和功能相關的基因（RPL15A、RPL21、RPL26、RPL29、RPL38、TMA7）下調。此外，KRT15 和 DCLK1 基因的表達也隨之下調，這兩個基因是結直腸癌干細胞的遺傳標志物。

總的來說，這項研究支持了 ALDH1B1 在結直腸癌中的重要作用，顯示了 ALDH1B1 抑制劑是一種有潛力的結直腸癌治療方法，為開發(fā) ALDH1B1 靶向療法提供了新方向。

原始出處：

Feng， Z.， Hom， M.E.， Bearrood， T.E. et al. Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1. Nat Chem Biol (2022). https：//doi.org/10.1038/s41589-022-01048-w.