結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的癌癥，每年新增發(fā)病人數(shù)近200萬，僅次于乳腺癌和肺癌，每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)接近100萬，僅次于肺癌。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結(jié)直腸癌。

化療通常被用于結(jié)直腸癌的治療，而且在最初的治療中是有效的，但大多數(shù)患者在化療后會出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。

近日，西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 發(fā)表了題為：Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy 的研究論文。

該研究使用來自結(jié)直腸癌患者的腫瘤樣本構(gòu)建了類器官（Organoids），通過類器官研究發(fā)現(xiàn)，具有 Mex3a 蛋白活性的腫瘤干細胞在化療時處于潛伏狀態(tài)，因此對化療產(chǎn)生耐藥性，在化療之后環(huán)境有利時，這些潛伏的腫瘤干細胞會被重新激活并再生腫瘤。這些潛伏狀態(tài)的腫瘤干細胞是結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

該研究的通訊作者 Eduard Batlle 教授表示，對于結(jié)直腸癌的治療，化療顯然是有效的，它能夠殺死大部分腫瘤細胞，但并不是全部。這項研究揭示了對化療耐藥的一群腫瘤干細胞，它們在化療后能繼續(xù)再生腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)真毒性清除這類細胞的藥物鋪平了道路，有望進一步增強化療效果并提高結(jié)直腸癌患者生存率。

這項研究主要使用來自患者的腫瘤樣本構(gòu)建的類器官（Organoids）進行，通過對類器官的觀察，研究團隊能夠追蹤整個化療過程中腫瘤細胞的變化，并觀察它們對化療的反應(yīng)。研究團隊還使用了結(jié)直腸癌小鼠模型，進一步在體內(nèi)觀察和再現(xiàn)這些細胞的行為，并將在患者結(jié)直腸癌細胞來源的類器官和結(jié)直腸癌小鼠模型中獲得的結(jié)果與患者腫瘤樣本的轉(zhuǎn)錄組分析進行對比。

患者結(jié)直腸癌細胞來源的類器官的研究顯示，高表達 Mex3a 的細胞對化療具有抗性，且在化療結(jié)束后可再生。結(jié)直腸癌小鼠模型研究顯示，Mex3a 陽性細胞對轉(zhuǎn)移性生長的貢獻很小，然而，化療后，Mex3a陽性細胞產(chǎn)生了使疾病再生的大量細胞克隆。譜系示蹤分析表明，持久性 Mex3a 陽性細胞在化療后立即下調(diào) WNT/干細胞基因程序，轉(zhuǎn)變成類似于 YAP 陽性胎兒腸道祖細胞的瞬時狀態(tài)，然后在化療結(jié)束后可再生為腫瘤細胞。相比之下，Mex3a 缺陷細胞分化為杯狀細胞樣表型，無法抵抗化療。

研究團隊通過基因編輯敲除 Mex3a 基因，則可使結(jié)直腸癌細胞對化療重新變得高度敏感。Mex3a 缺陷的癌癥轉(zhuǎn)移灶可通過化療完全消除。盡管 Mex3a 基因的功能仍然未知，但這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向 Mex3a 的藥物可以與化療協(xié)同作用并防止癌癥復(fù)發(fā)。

這些研究結(jié)果表明，腫瘤干細胞對逆境適應(yīng)可以保護它們免受化療的影響，并確定了導(dǎo)致結(jié)直腸癌化療治療后復(fù)發(fā)的候選細胞。研究團隊表示，后續(xù)研究工作將側(cè)重于分析背后的分子機制，特別是 Mex3a 蛋白如何將腫瘤干細胞維持在這種休眠狀態(tài)。

 

原始出處：

álvarez-Varela， A.， Novellasdemunt， L.， Barriga， F.M. et al. Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy. Nat Cancer (2022). https：//doi.org/10.1038/s43018-022-00402-0.