導(dǎo)讀：據(jù)報道，年輕人患結(jié)直腸癌（CRC）的機(jī)率呈現(xiàn)驚人增長趨勢;然而，其潛在的分子機(jī)制仍未定義。幼發(fā)性結(jié)直腸癌的疑似危險因素包括環(huán)境因素，如生活方式和飲食習(xí)慣，均會影響生物鐘。在一項(xiàng)新的研究中，研究人員確定了生物鐘如何影響細(xì)胞生長，代謝和腫瘤進(jìn)展。他們的研究還揭示了生物鐘的破壞如何影響基因組的穩(wěn)定性和突變，從而進(jìn)一步驅(qū)動腸道中的關(guān)鍵腫瘤發(fā)展。

這項(xiàng)研究的標(biāo)題是“Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer”，于8月10日發(fā)表在《Science Advances》雜志上。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389

研究背景

01

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，年輕人中早發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病率出現(xiàn)了驚人的上升。今天，近10%的CRC病例現(xiàn)在在50歲以下的人群中被診斷出來，而且這一趨勢正在穩(wěn)步上升。可疑的危險因素包括環(huán)境因素，如生活方式和飲食因素，已知會影響生物鐘。

“作為一個社會，我們長期暴露于影響我們生物鐘的幾個環(huán)境因素下，包括夜班工作，長時間的光照，睡眠/覺醒周期的變化和喂養(yǎng)行為的改變，”UCI醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)助理教授Selma Masri博士說。“令人震驚的是，我們已經(jīng)看到幾種年輕發(fā)病的癌癥，包括結(jié)直腸癌，出現(xiàn)了驚人的增長。20多歲和30多歲成年人癌癥發(fā)病率增加的根本原因仍未確定。然而，根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在認(rèn)為生物鐘的紊亂起著重要作用。

研究進(jìn)展

02

在研究過程中，科學(xué)家們開發(fā)了一種新的組織特異性基因工程小鼠模型（GEMM）來定義連接晝夜節(jié)律破壞和CRC發(fā)病機(jī)制的分子途徑。研究結(jié)果表明，與單獨(dú)使用Apc的破壞相比，腸道Apc和Bmal1的遺傳缺失導(dǎo)致息肉形成在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加。他們還證明了環(huán)境對生物鐘的破壞會加速APC突變，從而增加了GEMM小鼠模型中的腫瘤負(fù)擔(dān)。

研究結(jié)果

03

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，生物鐘的遺傳破壞和環(huán)境破壞都有助于腺瘤性息肉病大腸桿菌（APC）腫瘤抑制因子的突變，該抑制因子在絕大多數(shù)人類結(jié)直腸癌（CRC）中發(fā)現(xiàn)。在大約80%的人類CRC病例中報告了APC點(diǎn)突變，缺失和雜合性（LOH）事件，正是這些突變推動了腸腺瘤發(fā)展的開始。

APC突變也與關(guān)鍵致癌途徑（包括Kras，Braf，p53和Smad4）中的第二次命中有關(guān)，這些突變驅(qū)動腺癌進(jìn)展，共同促進(jìn)疾病進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在涉及生物鐘的破壞，以驅(qū)動額外的基因組突變，這些突變對加速結(jié)直腸癌至關(guān)重要。

研究意義

04

生物鐘是一種內(nèi)部生物起搏器，控制著許多生理過程。馬斯里實(shí)驗(yàn)室的研究主要集中在生物鐘的破壞如何參與某些癌癥類型的發(fā)展和進(jìn)展。接下來，研究人員將繼續(xù)開展進(jìn)一步的研究，旨在確定生物鐘如何影響其他癌癥類型。

參考資料：

https://phys.org/news/2022-08-reveals-circadian-clock-cell-growth.html

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389