9月7日，暨南大學(xué)張冬梅，葉文才，陳敏鋒及瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海在Gut上發(fā)表了一篇題為“Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix ”的研究論文。該研究揭示了腫瘤周細(xì)胞在血源性轉(zhuǎn)移中的作用，并為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移提供了潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

https://gut.bmj.com/content/early/2022/09/06/gutjnl-2022-327913

研究背景

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移由血源性傳播引起，指腫瘤細(xì)胞滲入循環(huán)并從血管外滲，隨后在肝臟中形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤內(nèi)滲是血源性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵和限速步驟，在此期間，腫瘤細(xì)胞侵入血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），破壞內(nèi)皮屏障并進(jìn)入血液循環(huán)。在侵入期間，入侵的腫瘤細(xì)胞接觸內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞以形成腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境（TMEM）。

周細(xì)胞是嵌在毛細(xì)血管壁內(nèi)、包裹在內(nèi)皮細(xì)胞周圍的收縮細(xì)胞，是內(nèi)皮細(xì)胞的監(jiān)督者，調(diào)節(jié)血管的穩(wěn)定性和通透性。然而，腫瘤周細(xì)胞(TPCs)在血源性轉(zhuǎn)移中的作用仍存在爭議。

附著在內(nèi)皮細(xì)胞上的TPCs是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲的生理屏障。NG2+ 或 PDGFRβ+ 周細(xì)胞的基因缺失或藥物抑制周細(xì)胞募集已被證明可增強(qiáng)血管通透性和瘤內(nèi)缺氧，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤衍生的PDGF-BB誘導(dǎo)細(xì)胞周-成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換（PFT），導(dǎo)致細(xì)胞從血管中分離或分泌白細(xì)胞介素-33招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)血源性轉(zhuǎn)移。腫瘤來源的外泌體激活周細(xì)胞中的KLF4，導(dǎo)致細(xì)胞脫離、纖連蛋白在次級器官中大量沉積，從而建立一個(gè)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位以促進(jìn)血源性轉(zhuǎn)移。

然而，腫瘤周細(xì)胞也起著促轉(zhuǎn)移作用。在原發(fā)性腫瘤中，CD45-VLA-1bri或表達(dá)內(nèi)胚層的周細(xì)胞通過細(xì)胞接觸依賴的方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲，而不改變腫瘤的血管結(jié)構(gòu)或通透性，從而促進(jìn)血源性轉(zhuǎn)移。尚未確定TPCs對血源性轉(zhuǎn)移的相互矛盾的影響是否與它們的異質(zhì)性有關(guān)。

研究概略

研究人員采用單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）剖析了來自結(jié)直腸癌患者伴或不伴肝轉(zhuǎn)移的腫瘤周細(xì)胞的異質(zhì)性，并鑒定出13個(gè)不同的TPC亞群。其中，一個(gè)新的TCF21high TPCs子集，被命名為基質(zhì)周細(xì)胞，與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)。

通過進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)TPCs中的TCF21增加血管周圍膠原沉積和重排以及基底膜降解，促進(jìn)血管周圍轉(zhuǎn)移微環(huán)境(PMM)的建立以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲。而敲除結(jié)直腸癌小鼠的TCF21，能夠減少血管周圍ECM重塑，維持了基底膜完整性且減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），最終抑制了肝轉(zhuǎn)移。

敲除TPCs中的Tcf21可抑制CRC轉(zhuǎn)移

更進(jìn)一步分析，整合素是ECM成分的關(guān)鍵受體，其作為機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。研究人員對此進(jìn)行了功能獲得和功能喪失實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)整合素α5在mRNA和蛋白水平上均負(fù)調(diào)控TCF21。

TCF21 DNA的高甲基化能夠抑制多種類型腫瘤細(xì)胞中TCF21的表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌。而整合素α5通過FAK/PI3K/AKT-DNMT1軸促進(jìn)TCF21的DNA高甲基化。

研究總結(jié)

總之，研究使用了scRNA-seq揭示了結(jié)直腸癌患者腫瘤周細(xì)胞的異質(zhì)性，并確定了一個(gè)新的與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的TCF21high TPCs。這些發(fā)現(xiàn)揭示了TCF21high TPCs在PMM構(gòu)建中通過重構(gòu)血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的作用和機(jī)制，并為血源性轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)潛在的診斷標(biāo)志物。

參考資料：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/09/06/gutjnl-2022-327913