在30%~40%的結(jié)直腸癌會(huì)出現(xiàn)KRAS突變，作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來(lái)，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變的面前紛紛折戟。

根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)所報(bào)道，KRAS是實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%結(jié)直腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無(wú)幾，KRAS一度成為無(wú)藥可用的最難突變。

Adagrasib（MRTX849）是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌及其他實(shí)體腫瘤治療中展現(xiàn)出良好的療效，成為繼Sotorasib之后第二款獲批上市的KRAS抑制劑。Adagrasib具有長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過(guò)血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。

除了在非小細(xì)胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突變晚期實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出驚人的療效。在2021年ESMO大會(huì)上報(bào)道了關(guān)于Adagrasib治療結(jié)直腸癌患者的初步研究結(jié)果，分為Adagrasib單藥治療組及Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗組。此次在最新的NEJM上完整報(bào)告KRYSTAL-1試驗(yàn)結(jié)果。

同時(shí)，KRYSTAL-1試驗(yàn)1b期隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，2022年12月21日，Mirati Therapeutics（簡(jiǎn)稱“Mirati”）宣布，F(xiàn)DA已授予adagrasib（KRAZATI）與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合用于 KRASG12C 突變晚期結(jié)直腸癌 （CRC） 患者的突破性治療指定（BTD），這些癌癥患者先前接受化療和抗 VEGF 治療之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

在這項(xiàng) 1-2 期、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，我們分配接受過(guò)大量預(yù)處理的 KRAS G12C 突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受Adagrasib單藥治療（600 毫克，每天兩次口服）或Adagrasib（相同劑量）與 每周一次靜脈注射西妥昔單抗（初始負(fù)荷劑量為每平方米體表面積 400 毫克，隨后劑量為每平方米 250 毫克）或每 2 周一次（劑量為每平方米 500 毫克）。 主要終點(diǎn)是客觀反應(yīng)（完全或部分反應(yīng)）和安全性。

結(jié)果顯示，截至 2022 年 6 月 16 日，共有 44 名患者接受了Adagrasib，32 名患者接受了Adagrasib和西妥昔單抗的聯(lián)合治療，中位隨訪時(shí)間分別為 20.1 個(gè)月和 17.5 個(gè)月。 在單藥治療組（43 名可評(píng)估患者）中，19% 的患者有客觀反應(yīng)（95% 置信區(qū)間 [CI]，8 至 33）。 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 4.3 個(gè)月（95% CI，2.3 至 8.3），中位無(wú)進(jìn)展生存期為 5.6 個(gè)月（95% CI，4.1 至 8.3）。 在聯(lián)合治療組（28 名可評(píng)估患者）中，反應(yīng)率為 46%（95% CI，28 至 66）。 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 7.6 個(gè)月（95% CI，5.7 至不可估計(jì)），中位無(wú)進(jìn)展生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI，5.4 至 8.1）。 單藥治療組 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)不良事件的百分比為 34%，聯(lián)合治療組為 16%。 未觀察到 5 級(jí)不良事件。

這些研究結(jié)果表明，Adagrasib 在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的 KRAS G12C 突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中具有抗腫瘤活性，無(wú)論是作為口服單一療法還是與西妥昔單抗聯(lián)合使用。 聯(lián)合治療組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過(guò) 6 個(gè)月?？赡嫘圆涣际录趦山M中都很常見(jiàn)。另外，Adagrasib與西妥昔單抗聯(lián)合治療，效果會(huì)更好。