近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院朱正綱、于穎彥、上海交通大學(xué)陳紅專、韋朝春等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer 的研究論文。

該研究首次將全新的泛基因組研究方法用于人類腫瘤基因組研究。通過構(gòu)建胃癌人群泛基因組，再以泛基因組作為參照將每一例全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)予以比對(duì)，刻畫到胃癌個(gè)體基因組的存在-缺失新型變異。而那些與參考基因組無(wú)法匹配的序列中存在一組人類參考基因組中漏掉的新基因。研究成果為解析中國(guó)人胃癌高發(fā)的分子遺傳學(xué)背景提供了重要參考。

2001年發(fā)布的人類參考基因組“草圖”是國(guó)際人類基因組計(jì)劃的重大研究成果，極大地促進(jìn)了疾病基因組與癌癥基因組研究。由于構(gòu)建人類參考基因的DNA樣品取自少數(shù)幾位捐獻(xiàn)者個(gè)體，存在樣本選擇不足、難以完整反映不同地區(qū)、不同種族人群的基因組多樣性。

泛基因組是指某個(gè)群體中所有個(gè)體基因組的總和，相較于單個(gè)人類參考基因組更能反映遺傳多樣性，在人類疾病相關(guān)基因組學(xué)研究中以泛基因組作為參照可能更為合適。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院胃癌研究團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院基因組學(xué)研究團(tuán)隊(duì)攜手復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)五年聯(lián)合跨學(xué)科科技攻關(guān)，先后自主構(gòu)建了人類泛基因組自動(dòng)化分析流程（Genome Biology， 2019， 20：149）及本項(xiàng)胃癌基因組測(cè)序樣本的應(yīng)用研究（Nature Communications， 2022，13：5412 ）。

該研究中使用HUPAN分析了185對(duì)胃癌及癌旁組織（共370個(gè)樣本）的全基因組深度測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含人類參考基因組（GRCh38）和80.88 Mbp新序列的胃癌泛基因組。其中，新序列中至少包含14個(gè)新基因。再將個(gè)體基因組以泛基因組為參照比對(duì)，識(shí)別到胃癌患病個(gè)體的新型遺傳學(xué)變異——基因的存在-缺失變異（presence-absence variations， PAVs）。

胃癌人群中總計(jì)發(fā)現(xiàn)261個(gè)非必需基因，其中195個(gè)非必需基因?qū)儆诎┡院桶┙M織共有基因（186個(gè)人類參考基因組基因和9個(gè)新序列基因）。再將這些基因與公共數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)不同種族健康人群的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)集對(duì)比發(fā)現(xiàn)，有些非必需基因的存在或者缺失可以增加胃癌易感性。比如，非必需基因ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17在胃癌人群的缺失率顯著高于其他人群。

對(duì)那些人類參考基因組以外序列預(yù)測(cè)到的新基因，研究團(tuán)隊(duì)利用三代測(cè)序的長(zhǎng)讀長(zhǎng)序列進(jìn)行染色體定位研究，成功將新基因GC0643定位到9q34.2位點(diǎn)。

利用細(xì)胞系模型體外過表達(dá)GC0643基因明顯抑制了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移侵襲、細(xì)胞周期進(jìn)展并促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，此種腫瘤抑制效應(yīng)可以通過基因再敲低而逆轉(zhuǎn)。GC0643新基因已經(jīng)被國(guó)際NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)證（GenBank： MW194843.1）。

原始出處：

Yu， Y.， Zhang， Z.， Dong， X. et al. Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer. Nat Commun 13， 5412 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-33073-7.