近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院朱正綱、于穎彥、上海交通大學(xué)陳紅專、韋朝春等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer 的研究論文。

該研究首次將全新的泛基因組研究方法用于人類腫瘤基因組研究。通過構(gòu)建胃癌人群泛基因組，再以泛基因組作為參照將每一例全基因組測序數(shù)據(jù)予以比對，刻畫到胃癌個體基因組的存在-缺失新型變異。而那些與參考基因組無法匹配的序列中存在一組人類參考基因組中漏掉的新基因。研究成果為解析中國人胃癌高發(fā)的分子遺傳學(xué)背景提供了重要參考。

2001年發(fā)布的人類參考基因組“草圖”是國際人類基因組計劃的重大研究成果，極大地促進(jìn)了疾病基因組與癌癥基因組研究。由于構(gòu)建人類參考基因的DNA樣品取自少數(shù)幾位捐獻(xiàn)者個體，存在樣本選擇不足、難以完整反映不同地區(qū)、不同種族人群的基因組多樣性。

泛基因組是指某個群體中所有個體基因組的總和，相較于單個人類參考基因組更能反映遺傳多樣性，在人類疾病相關(guān)基因組學(xué)研究中以泛基因組作為參照可能更為合適。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院胃癌研究團(tuán)隊與上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院基因組學(xué)研究團(tuán)隊攜手復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院等多個研究團(tuán)隊，歷經(jīng)五年聯(lián)合跨學(xué)科科技攻關(guān)，先后自主構(gòu)建了人類泛基因組自動化分析流程（Genome Biology， 2019， 20：149）及本項胃癌基因組測序樣本的應(yīng)用研究（Nature Communications， 2022，13：5412 ）。

該研究中使用HUPAN分析了185對胃癌及癌旁組織（共370個樣本）的全基因組深度測序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含人類參考基因組（GRCh38）和80.88 Mbp新序列的胃癌泛基因組。其中，新序列中至少包含14個新基因。再將個體基因組以泛基因組為參照比對，識別到胃癌患病個體的新型遺傳學(xué)變異——基因的存在-缺失變異（presence-absence variations， PAVs）。

胃癌人群中總計發(fā)現(xiàn)261個非必需基因，其中195個非必需基因?qū)儆诎┡院桶┙M織共有基因（186個人類參考基因組基因和9個新序列基因）。再將這些基因與公共數(shù)據(jù)庫內(nèi)不同種族健康人群的基因組測序數(shù)據(jù)集對比發(fā)現(xiàn)，有些非必需基因的存在或者缺失可以增加胃癌易感性。比如，非必需基因ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17在胃癌人群的缺失率顯著高于其他人群。

對那些人類參考基因組以外序列預(yù)測到的新基因，研究團(tuán)隊利用三代測序的長讀長序列進(jìn)行染色體定位研究，成功將新基因GC0643定位到9q34.2位點。

利用細(xì)胞系模型體外過表達(dá)GC0643基因明顯抑制了腫瘤細(xì)胞生長、遷移侵襲、細(xì)胞周期進(jìn)展并促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，此種腫瘤抑制效應(yīng)可以通過基因再敲低而逆轉(zhuǎn)。GC0643新基因已經(jīng)被國際NCBI數(shù)據(jù)庫認(rèn)證（GenBank： MW194843.1）。

原始出處：

Yu， Y.， Zhang， Z.， Dong， X. et al. Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer. Nat Commun 13， 5412 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-33073-7.