人體免疫系統(tǒng)是覆蓋全身的防衛(wèi)網(wǎng)絡(luò)，其具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用，在抵御新型冠狀病毒的戰(zhàn)爭(zhēng)中，免疫系統(tǒng)立下了汗馬功勞，我們比以往更加真切的感受到擁有一個(gè)健全的免疫系統(tǒng)有多么重要。雖然現(xiàn)在已經(jīng)了解了新冠病毒感染會(huì)在恢復(fù)后對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持久的功能影響，但仍然不清楚它們是如何影響人體免疫穩(wěn)態(tài)的，人體感染新冠后免疫系統(tǒng)會(huì)恢復(fù)到以前的狀態(tài)嗎？同時(shí)也不清楚新冠病毒會(huì)改變身體免疫系統(tǒng)對(duì)其他威脅的反應(yīng)嗎？
2023年1月4日，美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所、耶魯大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂級(jí)期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為"Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19"的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響與個(gè)人的性別有關(guān)，同時(shí)，病毒感染會(huì)影響人類的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)，繼而影響未來(lái)的免疫反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)首先招募有癥狀和無(wú)癥狀的新冠病毒感染者康復(fù)者，以及健康對(duì)照者(圖1a)。在抽取了志愿者的血液后，采用全血轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行多組學(xué)分析，通過(guò)CITE-seq(單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表面蛋白測(cè)序技術(shù))對(duì)138個(gè)表面蛋白、轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行單細(xì)胞分析，同時(shí)還研究了血清蛋白，抗體表征，以及各種血液學(xué)參數(shù)。在這里，作者首先評(píng)估了新冠恢復(fù)者與健康者之間的基線差異以及接種疫苗前的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在輕癥感染恢復(fù)幾個(gè)月后，仍可檢測(cè)到男性特異性單核細(xì)胞頻率升高。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)探索COVID-19感染是否會(huì)影響個(gè)人對(duì)非新冠病毒感染的免疫反應(yīng)。研究參與者接種了季節(jié)性流感四價(jià)疫苗，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)100天的隨訪，在第1、7和28天，以評(píng)估血清學(xué)、分子和細(xì)胞水平上的疫苗反應(yīng)（圖2），
圖2：covid -19康復(fù)個(gè)體和匹配對(duì)照組對(duì)流感疫苗接種的性別特異性反應(yīng)差異[1]
作者選擇這種疫苗的部分原因是因?yàn)槠鋵?duì)公共衛(wèi)生的重要性。在研究開(kāi)始時(shí)，美國(guó)2020-2021年流感季節(jié)即將到來(lái)，而那時(shí)尚不清楚新冠病毒感染是否會(huì)影響流感疫苗的反應(yīng)。因此，作者認(rèn)為流感疫苗接種為檢測(cè)輕度新冠病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響提供了極好的擾動(dòng)。
通過(guò)分析第1、7和28天的血液檢測(cè)數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)COVR-M（輕癥感染恢復(fù)后的男性）通常比健康的COVR-F（輕癥感染恢復(fù)后的女性）表現(xiàn)出更強(qiáng)的反應(yīng)（圖2）。
基于以往在健康成人中接種流感疫苗的研究，由于已知佐劑引起的先天免疫反應(yīng)增強(qiáng)可增強(qiáng)適應(yīng)性反應(yīng)，作者假設(shè)輕癥感染恢復(fù)后的男性中較強(qiáng)的早期炎癥反應(yīng)將導(dǎo)致更強(qiáng)的體液反應(yīng)。事實(shí)上，在D7時(shí)，輕癥感染恢復(fù)后的男性比HC-M（健康未被感染過(guò)的男性）有更強(qiáng)的流感特異性漿母細(xì)胞增加。這說(shuō)明男性新冠康復(fù)者與健康男性和新冠女性相比，接種流感疫苗后，男性新冠康復(fù)者的免疫系統(tǒng)對(duì)流感疫苗的反應(yīng)更強(qiáng)烈。從本質(zhì)上講，感染新冠的男性免疫系統(tǒng)功能發(fā)生了明顯改變，而且康復(fù)后很長(zhǎng)時(shí)間也是如此。
進(jìn)一步的，作者試圖將免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)水平同先天免疫聯(lián)系起來(lái)，并探討哪些變量可能導(dǎo)致COVR-M中干擾素相關(guān)反應(yīng)的增強(qiáng)，這可能有助于COVR-M中發(fā)生更穩(wěn)健的體液反應(yīng)(圖3a)。
圖3：covid -19康復(fù)男性第1天IFNγ反應(yīng)增加的原因[1]
據(jù)報(bào)道，輕度的新冠感染可誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞的“旁觀者激活效應(yīng)”,旁觀激活是指免疫系統(tǒng)可以在病原體感染過(guò)程中以與抗原無(wú)關(guān)的方式激活自身反應(yīng)性的T和B淋巴細(xì)胞,其途徑是產(chǎn)生炎癥環(huán)境,這種機(jī)制被稱為旁觀者激活。有趣的是，GPR56+細(xì)胞也富集了與旁觀T細(xì)胞激活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄標(biāo)記(圖3f)。
數(shù)據(jù)分析表明接種疫苗后COVR-M中干擾素γ反應(yīng)的增加可能刺激了一些對(duì)炎癥反應(yīng)更加強(qiáng)烈的細(xì)胞，它們對(duì)炎性細(xì)胞因子的刺激產(chǎn)生了更加強(qiáng)烈的干擾素反應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，新冠男性康復(fù)者在接種疫苗后會(huì)產(chǎn)生更多的流感抗體，并產(chǎn)生更高水平的干擾素。
綜上所述，該項(xiàng)研究結(jié)果表明，任何感染或免疫挑戰(zhàn)都有可能改變免疫狀態(tài)，從而建立新的基線設(shè)定點(diǎn)，這些設(shè)定點(diǎn)不僅由單細(xì)胞譜系的狀態(tài)編碼，而且由相互作用的細(xì)胞類型組成的網(wǎng)絡(luò)編碼。此外，雖然預(yù)測(cè)未來(lái)應(yīng)答的基線免疫狀態(tài)通常在不同的個(gè)體之間存在差異，但本項(xiàng)研究提示，這種基線免疫狀態(tài)可能是由過(guò)去的感染建立的，并且在下一次干擾之前保持穩(wěn)定。因此，個(gè)體的基線免疫狀態(tài)是由之前的多次暴露決定的。
在本項(xiàng)研究中，作者從系統(tǒng)免疫學(xué)的角度研究免疫系統(tǒng)對(duì)新冠病毒的應(yīng)答，利用疫苗接種系統(tǒng)擾亂免疫系統(tǒng)，然后使用多種技術(shù)全面評(píng)估其干預(yù)前后的狀態(tài)，將得到的數(shù)據(jù)集以綜合的方式進(jìn)行分析和建模，以揭示免疫反應(yīng)性，推斷免疫系統(tǒng)組分之間的相互作用，并最終了解免疫反應(yīng)是如何進(jìn)行的。這項(xiàng)研究同時(shí)也驗(yàn)證了早期的發(fā)現(xiàn)，在感染新冠病毒后，男性比女性更容易死于失控的免疫反應(yīng)。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發(fā)至今已三年有余，為了解決疫情，消除其對(duì)人類社會(huì)帶來(lái)的不利影響，在過(guò)去的三年里我們對(duì)新型冠狀病毒進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，取得了大量的研究成果，這為我們開(kāi)發(fā)新藥物，制定防疫政策提供了堅(jiān)實(shí)的理論支撐，但僅僅滿足于現(xiàn)有的成果仍然是不夠的，我們還需要更多的研究才有可能徹底擊敗疫情，恢復(fù)到我們正常的生活秩序中！
參考文獻(xiàn):
1. Sparks, R., Lau, W.W., Liu, C. et al. Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05670-5
