美國(guó)胰腺癌患者的5年生存率是11%,是名副其實(shí)的癌王。

近日，Behrens團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊《自然》發(fā)表重要研究成果，GREM1的蛋白對(duì)胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展極為重要。如果GREM1失活，胰腺上皮細(xì)胞在幾天之內(nèi)就能變成胰腺癌細(xì)胞（間質(zhì)化）；而GREM1在癌細(xì)胞中過表達(dá)的話，癌細(xì)胞竟然幾乎全部都“上皮化”了，出現(xiàn)了間質(zhì)上皮化的過程，胰腺癌它可能就變成一個(gè)惡性程度低的囊腫！

論文首頁(yè)截圖

GREM1基因編碼gremlin 1蛋白, 它是一種DAN family BMP antagonist，它的表達(dá)會(huì)抑制成骨形成。此前研究也發(fā)現(xiàn)GREM1表達(dá)與ER陰性的乳腺癌、肺癌等腫瘤的預(yù)后相關(guān)。來自癌癥和非癌組織微陣列的數(shù)據(jù)表明，grem1 和其他 BMP 拮抗劑對(duì)癌癥基質(zhì)的存活和某些癌癥的增殖很重要。 Gremlin1 是一種高保守型分泌蛋白，通過與BMP-2、BMP-4 以及 BMP-7 特異性結(jié)合的方式，抑制BMP配體與相應(yīng)受體結(jié)合，參與調(diào)控胚胎時(shí)期骨組織、腎臟等重要器官發(fā)育。在20世紀(jì)初西方社會(huì)的傳說中，Gremlins 是一群四處調(diào)皮搗蛋的“小惡魔”，而在生物世界中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Gremlin1 也像群小惡魔一樣通過拮抗 BMP 信號(hào)通路參與了多種腫瘤的惡性進(jìn)展，比如腦膠質(zhì)瘤，結(jié)直腸癌，肺癌等。Grem1 表達(dá)存在于許多癌癥中，被認(rèn)為在子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和肉瘤癌中起重要作用。 更具體地說，Grem1 結(jié)合位點(diǎn)（在殘基 1 至 67 之間）與結(jié)合蛋白 YWHAH（其與 Grem1 的結(jié)合位點(diǎn)在殘基 61-80 之間）相互作用，被視為針對(duì)人類癌癥的潛在治療和診斷靶點(diǎn)。Grem1 還在人肺組織內(nèi)皮的血管生成中發(fā)揮 BMP 依賴性作用，這意味著 Grem1 在癌癥發(fā)展中的作用。

在上個(gè)月，上海瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)它與前列腺癌間的密切關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cancer 上，該研究揭示了分泌蛋白 Gremlin1 作為 FGFR1 的新型配體，通過 FGFR1/MAPK 信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞可塑性、促進(jìn)去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）發(fā)生發(fā)展以及 Gremlin1 特異性抗體的應(yīng)用治療研究。

但是與胰腺癌間的關(guān)鍵性作用，以往研究還相對(duì)較少。

Behrens團(tuán)隊(duì)基于胰腺導(dǎo)管腺癌（PDACs，占全部胰腺癌的90%左右）小鼠模型研究，以及對(duì)人類癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，發(fā)現(xiàn)了GREM1與胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。

為了了解GREM1對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展的影響，研究人員先敲除了特定胰腺導(dǎo)管腺癌模式小鼠的Grem1基因。Grem1基因被敲除的模式小鼠中，90%發(fā)生了胰腺癌肝轉(zhuǎn)移，而Grem1基因正常表達(dá)的模式下，只有15%小鼠發(fā)生了胰腺癌肝轉(zhuǎn)移。如果比較肝轉(zhuǎn)移灶的話，也是Grem1基因被敲除的模式小鼠更多。說明Grem1基因具有顯著抑制胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的作用。

進(jìn)一步，從組織學(xué)上看，Grem1基因被敲除模式小鼠的肝轉(zhuǎn)移灶分化程度較低，而Grem1基因正常模式小鼠的肝轉(zhuǎn)移灶分化程度高。團(tuán)隊(duì)還分析了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性人胰腺導(dǎo)管腺癌隊(duì)列的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)Grem1基因的表達(dá)在轉(zhuǎn)移灶中明顯減少。這些數(shù)據(jù)表明，Grem1基因失活會(huì)導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌的惡性程度和轉(zhuǎn)移性增加。

Grem1基因缺失對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)展的影響

為了進(jìn)一步驗(yàn)證GREM1蛋白的功能，Behrens團(tuán)隊(duì)在胰腺導(dǎo)管腺癌類器官中過表達(dá)Grem1基因，然后再將這些類器官移植到小鼠身上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些類器官變成了分化良好的囊性腫瘤，惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)量顯著減少。類器官是一種在體外比較接近體內(nèi)的真實(shí)的器官環(huán)境的研究方案，具有較高的參考價(jià)值。

同時(shí)，在人類的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中過表達(dá)Grem1基因后，也觀察到上皮標(biāo)志物表達(dá)水平增加，這意味著這個(gè)機(jī)制在人類中可能也是存在的。而上皮質(zhì)間質(zhì)化（EMT），一般認(rèn)為是良性組織向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵機(jī)制。

Grem1基因過表達(dá)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)展的影響

為了進(jìn)一步明確機(jī)制，Grem1 在間充質(zhì) PDAC 細(xì)胞中高表達(dá)，并抑制上皮細(xì)胞區(qū)室中上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)錄因子 Snai1（也稱為 Snail）和 Snai2（也稱為 Slug）的表達(dá)，因此限制了上皮間充質(zhì)可塑性。 團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)GREM1蛋白通過調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs），影響胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展，而BMP2反過來又可以調(diào)控GREM1蛋白的水平，構(gòu)成一個(gè)自我抑制反饋回路。以前認(rèn)為GREM1能抑制BMP2，但是這次還發(fā)現(xiàn)BMP2也會(huì)反饋性調(diào)控GREM1。因此，持續(xù)抑制 BMP 活性對(duì)于維持上皮 PDAC 細(xì)胞至關(guān)重要，這表明維持胰腺癌的細(xì)胞異質(zhì)性需要由單一可溶性因子引發(fā)的連續(xù)旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)。

 

機(jī)制示意圖

這一研究進(jìn)展非常重磅，為胰腺癌的治療開辟了一條新的路子。Behrens也認(rèn)為，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里完成的這項(xiàng)研究表明，我們有可能逆轉(zhuǎn)胰腺癌的細(xì)胞命運(yùn)，讓時(shí)間在這種高度侵襲性腫瘤出現(xiàn)“倒流”，讓它回到更容易治療的狀態(tài)。

最近Cancer Discovery發(fā)表最新一篇短文針對(duì)這篇文章給出述評(píng)，進(jìn)行了較高的評(píng)價(jià)。

英國(guó)癌癥研究所的首席負(fù)責(zé)人Kristian Helin 教授說：“這一新發(fā)現(xiàn)拓寬了我們對(duì)胰腺癌如何獲得在全身生長(zhǎng)和擴(kuò)散能力的分子基礎(chǔ)的理解。 盡管需要做更多的工作，但這類基礎(chǔ)研究對(duì)于開發(fā)新的更有效的癌癥治療方法至關(guān)重要。”

當(dāng)然，梅斯仍然要說的是，胰腺癌作為癌王，可能不是一個(gè)biomarker或基因就能完全解決的。這項(xiàng)研究主要基于動(dòng)物研究的結(jié)果，至于到人體，GREM1是否仍然有作用，這仍然是巨大的疑問。而且GREM1基因表達(dá)的蛋白為gremlin 1，它作為一種分泌蛋白，可能具有廣泛的作用，未必能成為一個(gè)“好”靶點(diǎn)。但是，通過調(diào)控BMP通路，有可能成為腫瘤治療的一項(xiàng)備選思路。

同時(shí)，這項(xiàng)研究還給人們一個(gè)啟示，對(duì)待腫瘤細(xì)胞，是否一定要?dú)?？還是通過一定的手段，將腫瘤組織由間質(zhì)向上皮逆轉(zhuǎn)化，讓它“逆轉(zhuǎn)”為良性細(xì)胞，或維持穩(wěn)定，帶瘤生存，都可能是未來的重要選項(xiàng)。GREM1雖然不具備殺死胰腺癌細(xì)胞的能力，卻能讓其正?；@個(gè)思路應(yīng)該具有廣泛的啟示意義。

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GREM1 Restricts Plasticity and Maintains Heterogeneity in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2022 Jul 8:OF1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-RW2022-0124

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https://www.icr.ac.uk/news-archive/scientists-discover-mechanism-controlling-spread-of-pancreatic-cancer

Gremlin1 is a therapeutically targetable FGFR1 ligand that regulates lineage plasticity and castration resistance in prostate cancer. https://www.nature.com/articles/s43018-022-00380-3

《自然》重磅：把“癌王”逆轉(zhuǎn)成囊腫？！科學(xué)家可能找到了關(guān)鍵的鑰匙 https://mp.weixin.qq.com/s/VUto087Rlg14iGLY4p93ig