德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現了一種新的胰腺癌免疫療法組合，以T細胞檢查點和髓系抑制細胞為靶點，成功地重編程了腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），并顯著改善了胰腺癌模型中的抗腫瘤應答。

在這項研究中，研究人員對小鼠和人類胰腺癌進行了全面的免疫分析，系統(tǒng)地鑒定了免疫治療耐藥的機制，并研究了潛在的治療靶點。他們發(fā)現，中和腫瘤微環(huán)境中的幾種不同的免疫抑制機制，顯著提高了實驗室模型的存活率，為這種出名難治的癌癥指明了一種潛在的治療方案。這項研究成果于2022年12月30日發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上。

共同通訊作者、MD安德森癌癥中心的Ronald DePinho教授表示：“這種三聯療法在我們的模型中產生了前所未有的療效。人們普遍認為，免疫療法對胰腺癌無效，但這項臨床前研究表明，正確的聯合療法可能對其造成攻擊。此外，這些靶點在人類胰腺癌標本中的存在，提出了一種令人興奮的可能性，也就是說這種治療組合有朝一日會造福于我們的患者?！?/p>

胰腺癌是造成美國癌癥死亡的主要原因之一，80%的患者在確診時已是晚期。胰腺癌也被認為是“非免疫原性的”，這意味著它對常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑無應答。這在一定程度上是由于腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制條件，但這種耐藥性背后的機制尚不完全清楚。

研究人員此次采用了高維度的免疫分析和單細胞RNA測序（scRNA-seq）來研究各種免疫療法對腫瘤微環(huán)境的影響。他們發(fā)現，免疫檢查點蛋白41BB和LAG在耗竭的T細胞中高度表達。

在測試靶向這些檢查點的抗體時，他們觀察到，與單獨使用抗體或其他檢查點抑制劑相比，在使用41BB激動劑和LAG3拮抗劑聯合治療后，胰腺癌模型的腫瘤進展更慢，生存率顯著提高。值得注意的是，這些臨床前研究忠實地反映了抗PD-1或抗CTLA-4治療效果不佳的人類數據。

研究人員還證實，這兩個治療靶點也存在于人類胰腺癌樣本中，目前分別有81%和93%的患者攜帶了表達41BB和LAG3的T細胞。

由于這種雙重治療的組合并沒有完全消除腫瘤，研究人員還重編程了腫瘤微環(huán)境，以便讓腫瘤對免疫治療更加敏感。他們發(fā)現，腫瘤微環(huán)境中含有大量表達CXCR2的髓系來源的抑制細胞（MDSC）。抑制CXCR2能夠減少MDSC遷移并阻斷腫瘤生長，但無法治愈。這促使他們開始考慮靶向41BB、LAG3和CXCR2的組合。

在90%的臨床前模型中，這種三聯療法使得腫瘤完全消退，并提高了總生存率。在一個耐藥性更高的實驗室模型中，這種組合在超過20%的病例中實現了腫瘤完全消退。

“這些結果令人鼓舞，特別是考慮到胰腺癌缺乏有效的免疫治療方案，”DePinho說?！巴ㄟ^靶向多種阻礙免疫應答的協同機制，我們讓T細胞擁有了攻擊這些腫瘤的戰(zhàn)斗機會。當然，我們仍然需要看看這種組合如何在臨床上轉化為安全有效的治療方案，因此我們邀請其他研究人員在此基礎上繼續(xù)開展研究。我們樂觀地認為，聯合免疫治療最終能夠成功對付胰腺癌，以及其他非免疫原性的癌癥?！?/p>

作者指出，這些特殊的免疫治療藥物目前正作為單一療法在開展臨床試驗，這意味著未來有望將這種三聯療法迅速納入臨床研究。

原文檢索

Gulhati, P., Schalck, A., Jiang, S. et al. Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00500-z