胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。

近年來(lái)，胰腺癌發(fā)病率和死亡率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期，此時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散，一些化療藥物雖然有效，但通常會(huì)產(chǎn)生耐藥性，癌癥免疫療法也難以發(fā)揮作用。胰腺癌的5年生存率不足7%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤，因此也被稱為“癌中之王”。 

據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)，胰腺癌是2020年中國(guó)發(fā)病人數(shù)第7的癌癥（2020年預(yù)計(jì)新增12萬(wàn)），死亡人數(shù)第6的癌癥（2020年預(yù)計(jì)死亡12萬(wàn)）。

2022年6月2日，紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖腫瘤學(xué)期刊 Cancer Cell 發(fā)表了題為：Exercise-Induced Engagement of the IL-15/IL-15Rα axis Promotes Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以重編程免疫系統(tǒng)，抑制胰腺癌腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。該研究還揭示了運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的抗腫瘤和免疫激活作用對(duì) IL-15 信號(hào)通路的依賴性。

該研究證明了 IL-15 的藥理學(xué)激活可改善小鼠模型生存期并增加胰腺腫瘤對(duì)免疫療法和化學(xué)療法的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)確定了一種具有臨床應(yīng)用潛力的治療胰腺癌的運(yùn)動(dòng)/免疫方式。

 

運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)對(duì) IL-15 敏感的 CD8 T 細(xì)胞的存活，并使它們歸巢到小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤的數(shù)量增加一倍，由此產(chǎn)生的這種效應(yīng) T 細(xì)胞已被其他研究證明能夠殺死癌細(xì)胞。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用低強(qiáng)度跑步機(jī)跑步來(lái)模擬有氧運(yùn)動(dòng)，讓患有緩慢進(jìn)展胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）小鼠模型進(jìn)行每周5次，每次30分鐘的低強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)。結(jié)果顯示，這種運(yùn)動(dòng)有效緩解了腫瘤發(fā)生，腫瘤形成率降低了50%。而在另一組小鼠模型中，小鼠移植了腫瘤后12天開始運(yùn)動(dòng)，結(jié)果腫瘤重量減少了25%。這些研究結(jié)果表明，有氧運(yùn)動(dòng)在胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤起始階段和腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，都能發(fā)揮抗腫瘤作用。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)與 MD 安德森癌癥中心的研究人員合作，在人類胰腺癌患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)，那些在進(jìn)行胰腺癌切除手術(shù)前運(yùn)動(dòng)的患者，他們的 CD8 效應(yīng) T 細(xì)胞數(shù)量更多，這些 T 細(xì)胞表達(dá)一種稱為顆粒酶B（GZMB）的蛋白質(zhì)，賦予殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。而另一項(xiàng)開始于2017年臨床試驗(yàn)顯示，那些運(yùn)動(dòng)并擁有更多 CD8 效應(yīng) T 細(xì)胞的患者5年生存率高出50%。

該論文的第一作者 Emma Kurz 表示，這項(xiàng)研究首次表明有氧運(yùn)動(dòng)是如何影響胰腺腫瘤內(nèi)免疫微環(huán)境的。這項(xiàng)研究有助于揭示胰腺癌中 IL-15 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活可能是未來(lái)一種重要的治療方法。

在過(guò)去幾年里，隨著 IL-15 信號(hào)在腫瘤中的作用變得愈發(fā)清晰，有研究人員試圖通過(guò)直接輸注 IL-15 來(lái)治療癌癥，但不幸的是，這增加了全身炎癥損傷的風(fēng)險(xiǎn)。之后，有研究開始把目光放到了位于 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞表面的 IL-15 的受體蛋白——IL-15Rα。IL-15 和 IL-15Rα 之間的關(guān)系就像鑰匙與鎖。有新藥候選藥物通過(guò)模仿這些“鑰匙與所”相互作用，傳遞信息以激活靶細(xì)胞。

制藥巨頭諾華公司一直在開發(fā)一種“超級(jí)激動(dòng)劑”藥物——NIZ985，旨在增強(qiáng) IL-15/IL-15Rα 通路信號(hào)，降低有害炎癥效應(yīng)的可能性。但這種方法尚未在大量胰腺癌患者中進(jìn)行測(cè)試。

在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)無(wú)論是有氧運(yùn)動(dòng)還是使用諾華公司開發(fā)的超級(jí)激動(dòng)劑”藥物——NIZ985 治療，都可以提高化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1單抗）治療的效果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，改變了癌癥治療格局，但卻對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌沒(méi)什么效果。在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用抗 PD-1 單抗治療，能夠?qū)⑿∈笠认倌[瘤中對(duì) IL-15 敏感的、殺傷腫瘤的 CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量增加66%。而當(dāng)與運(yùn)動(dòng)結(jié)合時(shí)，增加了175%。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，IL-15 的超級(jí)激動(dòng)劑 NIZ985 與抗 PD-1 單抗聯(lián)合治療，能夠?qū)⑼砥谝认侔┬∈蟠婊盥侍岣?00%。

 

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Dafna Bar-Sagi 表示，這項(xiàng)研究表明運(yùn)動(dòng)和相關(guān)的 IL-15 信號(hào)能夠改善耐藥性胰腺癌對(duì)免疫療法的反應(yīng)。即便只是低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)也能十分深刻地改變腫瘤微環(huán)境，也說(shuō)明運(yùn)動(dòng)在治療胰腺癌這種致命腫瘤中的潛力。

據(jù)悉，基于這項(xiàng)研究結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)正在合作開展一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)胰腺癌患者的免疫影響。此外，研究團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃繼續(xù)探索 IL-15 的超級(jí)激動(dòng)劑與化療藥物聯(lián)用治療胰腺癌的效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00217-3