女性乳腺癌是全球發(fā)病率第一的癌癥，2020年有230萬名女性患上乳腺癌，其中有68.5萬人死亡。我國女性乳腺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均居全球首位。

乳腺癌根據(jù)病理類型的不同，相對應(yīng)的治療方案也不同。其中，ER+/HER2-乳腺癌是乳腺癌的常見類型。

內(nèi)分泌治療是ER+/HER2-乳腺癌患者的首選療法，目前唯一的CERAN/SERD藥物氟維司群有給藥方式不便(肌注)、藥物暴露不足(不能達(dá)到最大有效暴露量)以及對ESR1突變療效不佳的缺點(diǎn)，存在依從性不佳的現(xiàn)象，亟需新一代藥物。

近日，美國FDA授予新型抗癌藥OP-1250快速通道指定，用于治療ER陽性、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mBC)患者。這些患者此前接受一種或多種內(nèi)分泌療法(至少一種療法結(jié)合了CDK4/6抑制劑 )后疾病進(jìn)展。

OP-1250是一款兼具完全雌激素受體拮抗劑(CERAN)和選擇性雌激素受體降解劑(SERD)活性的口服小分子藥物，能有效且完全地抑制ER(AF1和AF2轉(zhuǎn)錄激活域)的活性，阻斷ER驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄活性，抑制ER驅(qū)動的乳腺癌細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)ER降解。

為繼續(xù)評估OP-1250在激素受體(HR)陽性、HER2陰性的MBC中的潛力，該藥物的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

① OP-1250作為單一藥物正在1/2期臨床試驗(yàn)(NCT04505826)中進(jìn)行研究;

② 在1b期試驗(yàn)(NCT35266105)中與Ibrance聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性、HER2陰性的乳腺癌患者。

1/2期試驗(yàn)指在研究OP-1250的最大耐受劑量，1b期試驗(yàn)旨以確定劑量限制性毒性的發(fā)生率、不良事件和嚴(yán)重不良事件的特征和發(fā)生率，以及OP-1250和Ibrance的血漿水平。

公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示

在24名療效可評估的患者中，觀察到3名患者出現(xiàn)部分緩解和高達(dá)100%的靶病灶體積縮小。

在所有劑量中，客觀緩解率(ORR)為8%，臨床受益率(CBR)為29%。

在推薦的II期劑量范圍內(nèi)，ORR為17%，CBR為46%。

數(shù)據(jù)截止日期，32%的患者仍在接受治療，療效數(shù)據(jù)仍在不斷完善。

開放標(biāo)簽、多中心 1/2 期研究共招募了 68 名被診斷患有復(fù)發(fā)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER 陽性 HER2 陰性乳腺癌的患者。研究人員分配患者每天一次接受 60 mg 或 120 mg 口服 OP-1250。

共有 69% 的患者接受了 2 種或更多的先前治療，32% 接受了先前的化療，96% 先前接受過 CDK4/6 抑制劑治療，65% 先前接受過氟維司群 (Faslodex) 治療。在 46 名患者中評估了循環(huán)腫瘤 DNA，其中 59% 在基線時(shí)具有激活的 ESR1 突變。

該研究的主要終點(diǎn)是確定 OP-1250 單藥治療的最大耐受劑量和推薦的 2 期劑量 (RP2D)。

如果患者的 ECOG 體能狀態(tài)為 0 或 1，則他們有資格參加該研究。其他納入標(biāo)準(zhǔn)包括在首次給藥前 2 周以上未接受過內(nèi)分泌治療，以及之前接受過氟維司群、化療、抗體治療、或在首劑 OP-1250 之前 4 周或更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行研究性治療，以及足夠的肝腎功能。

基于高口服生物利用度和劑量比例暴露，OP-1250在研究中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)。此外，OP-1250 的整體藥代動力學(xué)、耐受性和療效支持選擇每天 120 mg 的 RP2D，超過了臨床前模型的目標(biāo)療效閾值。

無論劑量水平如何，在用 OP-1250 治療的患者中均未觀察到劑量限制性毒性。 15% 或更多患者發(fā)生的最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng) (TRAE) 包括惡心 (42%)、疲勞 (25%) 和嘔吐 (15%)。一名患者出現(xiàn) 3 級中性粒細(xì)胞減少癥并伴隨疾病進(jìn)展。此外，在 120 mg 隊(duì)列中，3 名患者出現(xiàn) 4 級中性粒細(xì)胞減少癥，盡管這些事件并不常見，而且是可控和可逆的。在這些患者中，1 名患者在重新開始 60 mg 治療前中斷 1 周劑量后確認(rèn)有反應(yīng)，沒有進(jìn)一步發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥。此外，另外 2 名患者在中性粒細(xì)胞恢復(fù)后停止治療。

在西班牙巴塞羅那舉行的第 34 屆 EORTC-NCI-AACR 分子靶點(diǎn)和癌癥治療研討會上公布。在 2 個(gè)劑量組中，該研究報(bào)告了 57 名具有可測量病灶和至少 1 次治療中腫瘤評估的可評估患者中每個(gè) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)的 6 次部分緩解 (PR)。在這些回復(fù)中，有 4 個(gè)已得到確認(rèn)，2 個(gè)需要通過后續(xù)掃描進(jìn)行確認(rèn)。共有 41% 的患者經(jīng)歷了靶病變減少，并證明了兩種劑量的野生型和突變型 ER 均具有抗腫瘤活性。

“我們今天從單藥劑量擴(kuò)展研究中提出的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了我們對 OP-1250 有可能成為 [ER 陽性] 乳腺癌首選內(nèi)分泌治療的信念。 OP-1250 具有令人信服的 CERAN/SERD 特征，因?yàn)樗哂辛己玫哪褪苄裕蓪?shí)現(xiàn)高藥物暴露，并在野生型和 ESR1 突變腫瘤中顯示出令人鼓舞的療效，”總裁 Sean P. Bohen 醫(yī)學(xué)博士和 Olema Oncology 的首席執(zhí)行官說。 “我們的使命是改變?nèi)橄侔┑闹委煾窬?，并開發(fā)有可能改善癌癥女性患者預(yù)后的療法。我們相信 OP-1250 的潛力，我們期待在明年年中啟動我們的第一個(gè)關(guān)鍵的 3 期試驗(yàn)。”

參考資料：

Olema Oncology announces complete ER antagonist OP-1250 continues to demonstrate robust activity in phase 1/2 clinical trial. News release. Olema Oncology. October 26, 2022. Accessed October 28, 2022. http://bit.ly/3TLm3u3