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乳腺癌

「腫瘤·對話」 | 袁芃教授：《中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識》對中國乳腺癌診療給出重要性建議！

2022-12-15乳腺癌

前言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。作為實(shí)體瘤中首個(gè)具有適應(yīng)證的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），目前已成為發(fā)展最快的抗腫瘤藥物之一。在乳腺癌治療領(lǐng)域，ADC在適應(yīng)證、靶點(diǎn)和藥物設(shè)計(jì)方面不斷發(fā)展。

本次特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院袁芃教授圍繞《中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識》分享ADC類藥物在乳腺癌診療領(lǐng)域的研究進(jìn)展！

梅斯醫(yī)學(xué)：在乳腺癌領(lǐng)域中，ADC改變了人類表皮生長因子受體2陽性以及三陰性乳腺癌的治療格局?？梢哉埬榻B一下ADC類藥物在乳腺癌診療領(lǐng)域的應(yīng)用有哪些嗎？

袁芃教授：目前，乳腺癌診療領(lǐng)域上市的ADC藥物主要有三大類，分別是T-DM1，DS-8201以及TROP2抑制劑。目前唯一在美國上市的SG（戈沙妥珠單抗），但在國內(nèi)也獲批了三陰性乳腺癌的適應(yīng)癥，這類藥物的出現(xiàn)改變了HER2陽性以及三陰性乳腺癌的治療格局。T-DM1最初獲批的晚期的適應(yīng)癥，在看到相關(guān)研究效果非常好之后，在國際和國內(nèi)都獲批了對于新輔助治療沒有達(dá)到pCR的HER2陽性患者給與強(qiáng)化治療。

DS8201（enhertu）在美國最先獲批的是它在后線的針對HER2陽性患者的治療適應(yīng)癥，今年由于DB04的研究結(jié)果顯示了對HER2低表達(dá)的患者也能夠獲得優(yōu)于化療的療效，國外也批準(zhǔn)了HER2低表達(dá)的適應(yīng)癥。

對于TROP2抑制劑SG（戈沙妥珠單抗），首先在美國獲批的是三陰性乳腺癌的適應(yīng)癥，今年國內(nèi)也獲批了這個(gè)適應(yīng)癥。另外，在近期TROPiCS-02研究顯示對于受體陽性的亞群SG也獲得了優(yōu)于化療的在后線治療的優(yōu)勢。未來，對于這個(gè)亞型也有很大的應(yīng)用前景。

另外，還有一些藥物在研發(fā)中。例如國內(nèi)的RC48，目前獲批的是HER2低表達(dá)和HER2陽性的胃癌及泌尿上皮腫瘤，乳腺癌領(lǐng)域還沒有相應(yīng)的適應(yīng)癥。我相信，在未來的一段時(shí)間，ADC藥物類藥物不斷涌現(xiàn)將會迎來“熱潮”，通過不同的靶點(diǎn)和載荷的藥物給患者帶來更好的療效。

梅斯醫(yī)學(xué)：

梅斯醫(yī)學(xué)：ADC類藥物使用過程中的不良反應(yīng)有哪些？針對這些不良反應(yīng)，我們應(yīng)該如何進(jìn)行監(jiān)測和管理？

袁芃教授：ADC藥物作為一種新型的靶向藥物，雖然為患者帶來了切實(shí)的臨床獲益，但同時(shí)也伴隨著不良反應(yīng)的出現(xiàn)。不同ADC藥物的不良反應(yīng)并不完全一致，主要因?yàn)椋海?）針對不同受體使用不同抗體進(jìn)行偶聯(lián)；（2）搭載不同化療藥物；（3）連接子的連接方式不同；（4）抗體/藥物比例、同質(zhì)性等均有所差異?，F(xiàn)在國內(nèi)可及性最好的ADC藥物是T-DM1，經(jīng)驗(yàn)也比較豐富。以T-DM1為例，最常見的不良反應(yīng)是血小板減少，早期乳腺癌的KATHERINE研究，以及晚期的EMILIA研究、TH3RESA研究和KAMILLA研究等都提供了很多不良反應(yīng)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

總體而言，T-DM1血小板減少發(fā)生率約20%~38%，但是≥3級血小板減少的發(fā)生率是比較低的。在血小板減少的處理方面，目前已經(jīng)有《腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的臨床管理專家共識》可以參考。按照指南建議，對于血小板減少達(dá)到2級以上的患者，就應(yīng)該給與最終處理?？煽紤]使用升血小板的藥物，如白介素-11、TPO及TPO受體激動劑等，使患者血小板的低谷不至于太低，促進(jìn)機(jī)體可以更快恢復(fù)，從而保證ADC藥物的治療周期，提高患者的治療依從性，保證藥物的療效。除血小板減少外，T-DM1的不良反應(yīng)還包括肝功能損傷、輸液相關(guān)反應(yīng)等，對于這些普遍性的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生都有比較豐富的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行應(yīng)對和處理。

梅斯醫(yī)學(xué)：針對這些不良反應(yīng)或不良事件，可以做劑量調(diào)整以優(yōu)化診療方案。具體的策略有哪些？

袁芃教授：不良反應(yīng)一般有相應(yīng)的調(diào)整策略。例如血小板減少、DS-8201特異性的間質(zhì)性肺炎、戈沙妥珠單抗造成的中性粒細(xì)胞下降等。通用的調(diào)整策略為：（1）1 級大多無需特殊處理；（2）2 級需暫停給藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1 級，之后按原劑量給藥或降低1 個(gè)劑量水平（若恢復(fù)時(shí)間＞3 周）繼續(xù)治療；（3）3 ～4 級不良反應(yīng)需暫停給藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1 級，之后降低1 個(gè)劑量水平繼續(xù)治療；若3 周內(nèi)仍不恢復(fù)，應(yīng)考慮終止治療。以上為當(dāng)前已批準(zhǔn)ADC 劑量調(diào)整的大致原則，臨床實(shí)踐中請務(wù)必遵照各個(gè)藥物最新版本說明書進(jìn)行減量或終止治療。血小板減少的監(jiān)測的情況下，也是按照該原則進(jìn)行調(diào)整的。

不良反應(yīng)中，血小板的監(jiān)測尤為重要。以TDM1為例，在T-DM1給藥期間，出現(xiàn)血小板減少及時(shí)按說明書停藥及減量：

（1）計(jì)劃治療日時(shí)為2~3級(25000至<75000/mm3)

血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≤1級(≥75000/mm3)后以相同劑量水平進(jìn)行治療。如果患者因血小板減少癥需延遲2次給藥，應(yīng)考慮降低一個(gè)劑量水平進(jìn)行治療；

（2）任意時(shí)間達(dá)到4級(<25000mm3)

血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≤1級(>75000/mm3)后降低一個(gè)劑量水平進(jìn)行治療

#起始劑量3.6mg/kg

第一次降低劑量3mg/kg第二次降低劑量2.4mg/kg需進(jìn)一步降低劑量終止治療。

梅斯醫(yī)學(xué)：

梅斯醫(yī)學(xué)：在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，ADC類藥物未來的發(fā)展趨勢是什么？

袁芃教授：在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，“精準(zhǔn)”是指只打擊腫瘤細(xì)胞，而不打擊正常細(xì)胞。ADC藥物是未來的發(fā)展前景，目前大多數(shù)以單藥治療為主，多種藥物的聯(lián)合也是未來發(fā)展的方向，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合往往能夠取得更好的效果。例如乳腺癌受體陽性的亞型，抗HER2藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療等都是未來的發(fā)展方向。對于免疫治療，抗HER2或其它靶點(diǎn)的單抗在發(fā)揮作用的時(shí)候也需要積極免疫系統(tǒng)來配合。通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑，來促進(jìn)免疫“監(jiān)視”的作用，聯(lián)合ADC類藥物也可以達(dá)到更好的效果。

但具體的靶點(diǎn)不限一個(gè)，可能有多個(gè)靶點(diǎn)，多靶點(diǎn)聯(lián)合也是未來的發(fā)展方向?？梢詮乃幬锕に嚪矫娉霭l(fā)，例如雙抗針對兩個(gè)靶點(diǎn)的單克隆抗體的出現(xiàn)，在一個(gè)藥物上面進(jìn)行聯(lián)合。也可以將不同的靶點(diǎn)一個(gè)藥物上進(jìn)行聯(lián)合，如抗HER2的靶點(diǎn)或針對免疫的靶點(diǎn)，這也是未來的發(fā)展方向。

梅斯醫(yī)學(xué)

梅斯醫(yī)學(xué)：成立中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識的初衷是什么？

袁芃教授：我們知道，現(xiàn)在ADC類藥物在治療中是一個(gè)新的領(lǐng)域。醫(yī)生要不斷的學(xué)習(xí)，首先要學(xué)習(xí)藥物的療效，其次是不良反應(yīng)。在治療的時(shí)候如果出現(xiàn)預(yù)期以外的不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能會涉及患者的生命安全。這對醫(yī)生的臨床體驗(yàn)，患者的管理都是不利的。如果在應(yīng)用之前更好的了解不良反應(yīng)，就可以得到更好的安全性的管理，對這些新藥的臨床起到促進(jìn)和保障作用。截至目前，有3種ADC藥物（T-DM1、DS-8201、戈沙妥組單抗）在全球范圍內(nèi)獲批用于乳腺癌治療，除了已經(jīng)在中國上市的TDM1以外，在2023年，另外兩種藥物也將可及；未來，也會有更多的ADC類藥物出現(xiàn)。

這也在不斷挑戰(zhàn)醫(yī)生的知識面，就是患者管理的理念具體怎么實(shí)現(xiàn)。乳腺癌逐漸傾向于一種慢性病管理，這時(shí)候更需要了解藥物的不良反應(yīng)，對患者進(jìn)行安全性管理，使患者獲得更好的療效的同時(shí)，得以安全的度過治療的階段?；谶@些需求，我們聯(lián)合國內(nèi)藥學(xué)和臨床領(lǐng)域的專家（外科、內(nèi)科醫(yī)生，甚至放療科、病理科醫(yī)生等），通過MDT的方式來解決和預(yù)防這些不良反應(yīng)，來給我們醫(yī)生、患者、家屬更為安全的治療保障。

梅斯醫(yī)學(xué)：

梅斯醫(yī)學(xué)：針對中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識，您有哪些推薦建議嗎？

袁芃教授：ADC 作為腫瘤治療藥物中研發(fā)進(jìn)展迅速的重要類別之一，無論是在乳腺癌還是其它實(shí)體瘤、血液病等方面都有了長足的發(fā)展。目前已經(jīng)有超過100種的ADC 藥物處于研發(fā)階段，未來可能處于“井噴式”的出現(xiàn)。這類藥物通常耐受性良好，但也有一些特殊的不良反應(yīng)如T-DM1的血小板減少，DS-8201的間質(zhì)性肺炎，戈沙妥珠單抗相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少與腹瀉，神經(jīng)毒性等，這些都是以往化療藥物里很少出現(xiàn)的。

新藥的出現(xiàn)伴隨新的挑戰(zhàn)，患者獲益的同時(shí)也有一定的風(fēng)險(xiǎn)。對于醫(yī)生來說，在應(yīng)用這些藥物前要了解和知曉如何處理這些不良反應(yīng)，才能確定給這些患者治療。隨著這類藥物的不斷發(fā)展，可能會有類似更多的不良反應(yīng)的出現(xiàn)，我們的共識專家組也會密切關(guān)注，定期更新共識，讓更多的新藥進(jìn)入共識的管理過程中，讓醫(yī)、患者及家屬都能更好的了解這類藥物，為患者帶來更多益處。

審核 | 袁芃教授

編輯 | 尚曉娟

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