癌癥最令人困惑和最具毀滅性的特點(diǎn)之一是其潛在的致命“旅行癖”，即癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤擴(kuò)散到新的、遙遠(yuǎn)的器官組織。這個(gè)過程被稱為“轉(zhuǎn)移”，從原發(fā)腫瘤中出發(fā)后，這些窮兇極惡的癌細(xì)胞搭乘血液或淋巴系統(tǒng)的便車，像蒲公英一般灑向身體的各個(gè)角落。

值得注意的是，不少研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的癌細(xì)胞具有不同組織器官的轉(zhuǎn)移偏好。例如，腦轉(zhuǎn)移在乳腺癌晚期患者中發(fā)病率增加，這是一種十分嚴(yán)重的并發(fā)癥，腦轉(zhuǎn)移患者往往身體素質(zhì)和生活質(zhì)量迅速下滑，治療預(yù)后極其不佳。因此，臨床上迫切需要開發(fā)有效的療法來預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移。

近日，瑞士弗里堡大學(xué)的研究人員在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Connexins orchestrate progression of breast cancer metastasis to the brain by promoting FAK activation 的研究論文。

該研究表明，連接蛋白（Cx）和局部粘著斑激酶（FAK）在癌細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移中起主要作用，F(xiàn)AK激活促進(jìn)了癌細(xì)胞粘附、腫瘤-星形膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的腫瘤存活。更重要的是，在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移模型中使用FAK抑制劑可以抑制腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，表明靶向Cx-FAK信號通路可能有助于預(yù)防和治療乳腺癌相關(guān)的腦轉(zhuǎn)移疾病。 

在過去的30年里，科學(xué)家們在乳腺癌的治療上取得了巨大的進(jìn)步，各種聯(lián)合治療和免疫療法的進(jìn)展使得乳腺癌幸存者數(shù)量增加了好幾倍，很大一部分患者在治療后的預(yù)期壽命正常。

然而，根據(jù)Breastcancer.org網(wǎng)站的數(shù)據(jù)，約30%被診斷為早期乳腺癌的女性最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病，而在這些轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，約10%-15%的四期患者有腦轉(zhuǎn)移。其中，患有Her2陽性或三陰性乳腺癌等侵襲性更強(qiáng)的乳腺癌亞型患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。

器官定植是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要限速步驟，因此，靶向器官定植，而不是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和歸巢到遠(yuǎn)處器官，是一種極具吸引力的治療方法。事實(shí)上，許多癌癥患者在原發(fā)性腫瘤診斷之前癌細(xì)胞就已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散了。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種、獨(dú)特的、自發(fā)的強(qiáng)大的自發(fā)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床前模型——4T1-BM2，該模型有助于揭示引導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和定位點(diǎn)的分子機(jī)制。研究人員在由此衍生的小鼠D2A1-BM2模型和人MDA231-BrM2模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

基于4T1-BM2構(gòu)建乳腺癌自發(fā)性腦轉(zhuǎn)移小鼠模型

研究團(tuán)隊(duì)首先通過基因表達(dá)分析和功能研究，以及加上臨床轉(zhuǎn)錄組學(xué)和組織病理學(xué)調(diào)查，確定連接蛋白（Cx）和局部粘著斑激酶（FAK）是組織乳腺癌在大腦定植的關(guān)鍵樞紐。

其中，Cx31促進(jìn)同型腫瘤細(xì)胞粘附、異型腫瘤-星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用和FAK磷酸化，F(xiàn)AK信號促進(jìn)NF-κB激活，誘導(dǎo)Lamc2表達(dá)和層粘連蛋白5沉積，α6整合素介導(dǎo)的粘附，并在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)持續(xù)生存和生長。與之相對應(yīng)，在人MDA231-BrM2模型中，該過程涉及人類同源分子CX43、LAMA4和α3整合素。

 

Cx31誘導(dǎo)FAK依賴的NF-κB激活，促使4T1-BM2和MDA231- BrM2細(xì)胞在大腦中存活

更關(guān)鍵的是，當(dāng)研究人員使用FAK抑制劑對乳腺癌小鼠模型進(jìn)行全身性治療時(shí)，癌細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移得到了明顯緩解。事實(shí)上，這種藥物已經(jīng)在人體臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，它抑制了轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞在大腦中的生長。

 

FAK信號通路是腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展所必需的

總而言之，這項(xiàng)研究表明，連接蛋白（Cx）介導(dǎo)的FAK-NFκB信號通路是一種促進(jìn)癌細(xì)胞在大腦中定植的關(guān)鍵分子機(jī)制?？紤]到癌癥患者腦轉(zhuǎn)移性疾病的治療選擇十分有限，F(xiàn)AK抑制劑可能是目前最有希望的、治療癌細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移患者的治療候選藥物。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aax8933