前列腺癌為西方男性最常見的癌癥，是因癌死亡的第二大原因。對于高風(fēng)險的局部疾病或轉(zhuǎn)移，根治性前列腺切除術(shù)、放療、通過化學(xué)或手術(shù)的去勢治療（ADT）是基本的方法。不幸的是，接受ADT治療的患者往往會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）階段。在這個階段，患者對ADT沒有反應(yīng)，中位生存時間只有1-2年。然而，有證據(jù)表明，雄性激素受體（AR）信號通路對CRPC仍然是關(guān)鍵的。大多數(shù)CRPC患者都檢測到前列腺特異性抗原（PSA）水平升高。

雄激素受體（AR）在前列腺癌進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，是前列腺癌治療的一個關(guān)鍵靶標(biāo)。然而，接受雄激素剝奪治療的前列腺癌患者最終會出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，激素敏感的前列腺癌會發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。二級抗雄激素藥物（如恩雜魯胺）的廣泛應(yīng)用表明，針對AR的治療仍然是CRPC治療的最有效方法。然而，兩者都不能徹底阻斷AR信號，導(dǎo)致AR在幾個月內(nèi)重新激活。

近期，來自南方醫(yī)科大學(xué)的研究人員在《Cell Death Discov》上發(fā)表文章，他們報告了一種在CRPC階段抑制重新激活A(yù)R信號的方法。

研究結(jié)果表明，蛋白磷酸酶1亞基α（PP1α）特異性抑制劑互變霉素和恩雜魯胺的聯(lián)用能協(xié)同抑制LNCaP、C4-2細(xì)胞以及AR變體陽性22RV1細(xì)胞的細(xì)胞增殖和AR信號傳導(dǎo)。結(jié)果顯示，恩雜魯胺可與CRPC中的雄性激素競爭，增強了互變霉素介導(dǎo)的AR降解。此外，在22RV1細(xì)胞中，恩雜魯胺對AR的競爭性抑制作用也促進(jìn)了互變霉素誘導(dǎo)的AR降解，并通過與AR/ARv7相互作用進(jìn)一步降低了ARv7水平。

恩雜魯胺可增強互變霉素對AR的降解作用

綜上所述，這些結(jié)果表明，互變霉素和恩雜魯胺聯(lián)用可以提高對CRPC中AR信號抑制的效果。AR降解劑結(jié)合AR拮抗劑也許是CRPC的一種新的治療策略。

原始出處：

Mayao Luo， Yifan Zhang， Zhuofan Xu et al. Tautomycin and enzalutamide combination yields synergistic effects on castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. Nov 2022