心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病（DCM）定義為糖尿病引起的心功能障礙，而不能用冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓或其他原發(fā)性心臟疾病來(lái)解釋的心肌疾病。對(duì)于DCM，有哪些治療靶點(diǎn)和藥物呢？

DCM概述

1型或2型糖尿病患者發(fā)生DCM甚至心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)都很高。2型糖尿病中的肥胖代謝紊亂和胰島素抵抗都可導(dǎo)致血脂異常及脂毒性，損傷心臟等重要器官。一項(xiàng)納入2000人的調(diào)查結(jié)果顯示，在糖尿病患者中DCM的患病率為16.9%，在社區(qū)人群中患病率為1.1%。

DCM的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)因糖尿病類(lèi)型而異。收縮功能障礙在1型糖尿病中比2型糖尿病中更常見(jiàn)，而舒張功能障礙在兩類(lèi)患者中均存在。就發(fā)病機(jī)制而言，1型和2型糖尿病均表現(xiàn)出代謝改變和線(xiàn)粒體氧化能力受損。

心力衰竭是DCM的主要臨床表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，DCM有兩種獨(dú)立的表型，分別為限制/射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）型和擴(kuò)張/射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）型。雖然這兩者的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但這兩種表型均可引起心臟重構(gòu)。更重要的是，對(duì)于糖尿病相關(guān)的心力衰竭，除了降糖藥物，還應(yīng)給予心臟保護(hù)治療。

圖1 糖尿病性心肌病的代謝改變及病理生理過(guò)程

潛在的治療靶點(diǎn)和藥物

糖尿病性心肌病目前尚無(wú)特效治療方法。糖尿病心力衰竭需要整體干預(yù)，具有心臟保護(hù)作用的降糖藥物的開(kāi)發(fā)必將促進(jìn)糖尿病相關(guān)心力衰竭的預(yù)防。全球大量的糖尿病患者需要有效的心臟保護(hù)治療和針對(duì)DCM的精準(zhǔn)藥物。

1.過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

靶向PPAR使葡萄糖正常化的藥物包括單PPAR激動(dòng)劑、PPAR雙重激動(dòng)劑和泛PPAR激動(dòng)劑，其中貝特類(lèi)藥物和噻唑烷二酮類(lèi)藥物使用最為廣泛。

貝特類(lèi)藥物是單一PPAR-α激動(dòng)劑，通過(guò)穩(wěn)定血清甘油三酯水平和抑制過(guò)度脂質(zhì)代謝使患者受益。

噻唑烷二酮類(lèi)藥物靶向PPAR-γ，為胰島素增敏劑。研究表明，噻唑烷二酮類(lèi)藥物的降糖作用與PPAR-γ無(wú)關(guān)，進(jìn)而研發(fā)了MSDC-0602等藥物，其改善糖尿病的效果與噻唑烷二酮類(lèi)藥物相似。雖然噻唑烷二酮類(lèi)藥物和MSDC-0602的分子機(jī)制尚不明確，但靶向PPAR的藥物在糖尿病治療中具有很好的前景。

2.鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）

SGLT 1促進(jìn)腸道葡萄糖吸收，SGLT 2協(xié)助腎臟過(guò)濾的葡萄糖的重吸收。越來(lái)越多的臨床證據(jù)支持SGLT 2抑制劑的心血管獲益。CANVAS計(jì)劃和EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)證明了卡格列凈和恩格列凈的心臟保護(hù)作用。SGLT 2抑制劑有益于那些有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的人。在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，SGLT 2抑制劑可帶來(lái)心血管獲益。此外，在失代償心力衰竭患者中，SGLT 2抑制劑的心臟保護(hù)作用也得到證據(jù)支持（SOLOIST-WHF試驗(yàn)）。

SGLT2抑制劑可以促進(jìn)葡萄糖排泄，具有溫和的利尿作用，具有降壓作用且低血壓風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，這類(lèi)藥物還能抑制心肌纖維化，改善炎癥、氧化應(yīng)激和心臟代謝。

3.胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

GLP-1受體激動(dòng)劑可以刺激胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素釋放，對(duì)有心血管事件的糖尿病患者有效。最近，利拉魯肽已被證明可以通過(guò)促進(jìn)葡萄糖氧化和增加PDH活性來(lái)保護(hù)心臟。一些研究結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可能對(duì)腎臟有益，因?yàn)樗軠p少鈉的吸收，具有利尿作用。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑還能改善舒張功能。

4.二肽基肽酶-4（DPP-4）

DPP-4抑制劑在合并心血管疾病的糖尿病患者中的試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾，其在心血管疾病中的作用目前尚不完全清楚。

5.其他新靶點(diǎn)

一些新的靶點(diǎn)備受關(guān)注，近期研究表明，重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（rhNRG-1）可以改善DCM大鼠的心功能并逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。Huynh等給糖尿病小鼠注射輔酶Q10，發(fā)現(xiàn)它改善了促炎標(biāo)志物和舒張功能的水平。此外，基于microRNA的氧化應(yīng)激治療和調(diào)節(jié)在未來(lái)的研究中可能很有前景。

文獻(xiàn)索引：Jiahan Ke, Jianan Pan, Hao Lin, Jun Gu. Diabetic cardiomyopathy: a brief summary on lipid toxicity. ESC Heart Fail. 2022 Nov 11. doi: 10.1002/ehf2.14224. Online ahead of print.