近年來(lái)，降脂治療領(lǐng)域迅速發(fā)展。今年在血脂異常領(lǐng)域有哪些進(jìn)展？近日，EUR HEART J匯總了今年在血脂異常領(lǐng)域取得的十大研究進(jìn)展。本篇對(duì)此進(jìn)行了整理，以饗讀者。

 

 

 

2022年血脂異常管理和治療進(jìn)展

 

飲食對(duì)降脂治療的影響

 

1.心血管疾病二級(jí)預(yù)防，地中海飲食優(yōu)于低脂飲食

 

CORDIOPREV試驗(yàn)是一項(xiàng)長(zhǎng)期、大規(guī)模的單中心臨床試驗(yàn)，旨在比較兩種健康飲食干預(yù)（低脂飲食和地中海飲食）在心血管二級(jí)預(yù)防中的功效。

 

該試驗(yàn)共納入1002名患者，平均年齡為59.5歲，男性占比82.5%。在研究中，500名患者（49.9%）被納入低脂飲食組（總脂肪含量＜30%，飽和脂肪酸含量＜10%），502名患者（50.1%）被納入地中海飲食組（總脂肪含量≥35%，單不飽和脂肪含量22%），兩組患者的膽固醇攝入量均＜300 mg/d。

 

研究的主要終點(diǎn)（通過(guò)意向治療評(píng)估）是主要心血管事件（包括心梗、血運(yùn)重建、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾病和心血管死亡）的復(fù)合終點(diǎn)。

 

中位隨訪7年顯示，主要終點(diǎn)發(fā)生在198名參與者中：地中海飲食組87人，低脂飲食組111人（每千人年的粗率在地中海飲食組為28.1，在低脂組為37.7，對(duì)數(shù)秩P=0.039）。不同模型的多變量校正風(fēng)險(xiǎn)比（HR）范圍從0.719（95%CI，0.541–0.957）到0.753（0.568–0.998）。在所有模型中，地中海飲食均優(yōu)于低脂飲食。

 

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2.雞蛋攝入與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)

 

雞蛋攝入與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性是困擾我們的一個(gè)長(zhǎng)期問(wèn)題。今年，一項(xiàng)納入27078名男性吸煙者的一級(jí)預(yù)防觀察性試驗(yàn)可部分解答該問(wèn)題。

 

研究通過(guò)問(wèn)卷收集了膽固醇來(lái)源的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)收集過(guò)去12個(gè)月內(nèi)雞蛋和其他含膽固醇食物的攝入情況，并計(jì)算31年的絕對(duì)死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異。

 

研究顯示，在基線時(shí)攝入膽固醇水平較高的男性死亡率增加，每增加300 mg/d與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%相關(guān)。然而，使用包括總膽固醇消耗的模型后，這種關(guān)系不再顯著。因此，該人群的死亡率或與其背景飲食攝入的膽固醇含量的關(guān)系更為密切，而雞蛋攝入對(duì)膽固醇攝入量有一定的貢獻(xiàn)。

 

他汀類(lèi)藥物不耐受或被高估

 

他汀類(lèi)藥物不耐受仍是目前面臨的一個(gè)重要的臨床挑戰(zhàn)，其與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。今年，Eur Heart J發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃分析確定了他汀類(lèi)藥物不耐受的患病率。

 

該試驗(yàn)共納入了176項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（112項(xiàng)）或隊(duì)列試驗(yàn)（64項(xiàng)）中的4143517名患者，觀察到他汀類(lèi)藥物不耐受的總體比例為9.1%。

 

當(dāng)使用美國(guó)國(guó)家血脂協(xié)會(huì)（NLA）、國(guó)際脂質(zhì)專(zhuān)家小組（ILEP）或歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）的標(biāo)準(zhǔn)定義進(jìn)行評(píng)估時(shí)，他汀不耐受的患病率均較低，分別為7.0%、6.7%和5.9%。

 

與隊(duì)列試驗(yàn)相比，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中他汀類(lèi)藥物不耐受的患病率顯著降低（4.9% vs 17%）。

 

在包括一級(jí)和二級(jí)預(yù)防患者的試驗(yàn)中，他汀類(lèi)藥物不耐受的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)進(jìn)行一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的患者，分別為18%、8.2%、9.1%。

 

回歸模型分析顯示，年齡、女性、亞裔和黑人、肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退、慢性肝病和腎衰竭與他汀類(lèi)藥物不耐受顯著相關(guān)。

 

其他與他汀類(lèi)藥物不耐受相關(guān)的因素還包括抗心律失常藥物、鈣通道阻滯劑和酒精使用，以及他汀類(lèi)藥物劑量的增加。而抑郁癥與他汀類(lèi)藥物耐受性呈負(fù)相關(guān)（OR=0.88；P=0.04），動(dòng)脈高血壓與他汀類(lèi)藥物耐受性無(wú)關(guān)。

 

該薈萃分析結(jié)果提示，他汀類(lèi)藥物不耐受的患病率可能經(jīng)常被高估，并強(qiáng)調(diào)對(duì)有他汀類(lèi)藥物不耐受相關(guān)癥狀的患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。

 

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他汀類(lèi)藥物不耐受比例被嚴(yán)重高估，“反安慰劑效應(yīng)”或?yàn)橹饕?/p>

 

LDL-C越低越好、越早降低越好

 

根據(jù)最近發(fā)表的試驗(yàn)，指南建議降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的心血管預(yù)防目標(biāo)。新證據(jù)也表明，更低的LDL-C目標(biāo)和更早地降低LDL-C均可使患者獲益，尤其是在急性冠脈綜合征（ACS）患者中。

 

1.早期使用阿利西尤單抗有助于冠脈斑塊消退

 

PACMAN-AMI是一項(xiàng)研究者發(fā)起的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)，旨在評(píng)估阿利西尤單抗對(duì)急性心?；颊吖诿}粥樣硬化斑塊的影響。

 

該試驗(yàn)納入了300名接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的心?；颊?，平均年齡58.5歲，男性占81.3%。所有患者均服用瑞舒伐他?。?0 mg）進(jìn)行治療，并以1:1比例隨機(jī)配到阿利西尤單抗組（150mg每?jī)芍茏⑸湟淮?，首次注射在支架置入?4小時(shí)內(nèi)完成）或安慰劑組，治療52周。

 

在52周時(shí)，阿利西尤單抗組粥樣斑塊體積百分比的平均變化為-2.13%，安慰劑組為-0.92%，組間差異-1.21%（95% CI，-1.78%至-0.65%；P<0.001）。兩組4mm內(nèi)最大脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)的平均變化分別為-79.42和-37.60，組間差異-41.24（95%CI，-70.71至-11.77；P=0.006）。兩組最小纖維帽厚度的平均變化分別為62.67 μm和33.19 μm，組間差異29.65 μm（95% CI，11.75-47.55；P=0.001）。

 

該試驗(yàn)和HUYGENS試驗(yàn)共同證實(shí)了，早期和強(qiáng)化降脂治療在急性心梗斑塊消退和穩(wěn)定方面的益處，但這是否會(huì)轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)局的改善尚需進(jìn)一步研究明確。

 

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急性心?；颊咴缙谑褂冒⒗饔葐慰?，促進(jìn)冠脈斑塊消退｜ACC 2022

2.Anacetrapib的長(zhǎng)期安全性和有效性

 

過(guò)去十年的幾項(xiàng)試驗(yàn)已解決了膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑的活性問(wèn)題。從中得出的經(jīng)驗(yàn)便是，LDL-C降低可使心血管獲益。

 

該研究對(duì)REVEAL試驗(yàn)的30449名患者進(jìn)行了延長(zhǎng)試驗(yàn)，以探究膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑Anacetrapib對(duì)受試者主要冠脈事件的影響。

 

最終共26129名患者進(jìn)入了試驗(yàn)后期的隨訪。研究的主要結(jié)局是試驗(yàn)期間和試驗(yàn)后治療期間首次隨機(jī)化后的主要冠狀動(dòng)脈事件（即冠狀動(dòng)脈死亡、心?；蚬跔顒?dòng)脈血運(yùn)重建），并通過(guò)意向治療進(jìn)行分析。

 

中位隨訪2.2年顯示，相對(duì)于原始研究中報(bào)告的9%的主要結(jié)局事件降低，延長(zhǎng)隨訪時(shí)患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低了20%（95%CI：10%-29%；P<0.001）。中位隨訪6.3年顯示，患者總的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.8%。

 

該試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了進(jìn)行長(zhǎng)期治療和隨訪的重要性，以免低估降脂療法的療效。

 

3.長(zhǎng)期應(yīng)用依洛尤單抗可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

 

納入27564名高?；颊叩腇OURIER試驗(yàn)（母試驗(yàn)）中位隨訪2.2年證實(shí)了，與安慰劑相比，依洛尤單抗可顯著降低患者的ASCVD。

 

FOURIER-OLE試驗(yàn)為FOURIER試驗(yàn)的擴(kuò)展試驗(yàn)。該研究共納入完成 FOURIER試驗(yàn)的6635例患者，并隨機(jī)分入依洛尤單抗組（3355例）和安慰劑組（3280例）。中位隨訪5.0年。FOURIER試驗(yàn)（母試驗(yàn)）和FOURIER-OLE試驗(yàn)患者對(duì)依洛尤單抗的最長(zhǎng)暴露時(shí)間為8.4年。

 

在FOURIER-OLE試驗(yàn)中，在12周時(shí)，中位LDL-C水平為30 mg/dl，且63.2%的患者使用依洛尤單抗后LDL-C水平＜40 mg/dl。

 

在FOURIER-OLE試驗(yàn)中，在母試驗(yàn)中便進(jìn)行依洛尤單抗治療的患者較安慰劑組患者的心血管死亡率、心梗、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛入院或冠脈血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)降低了15%（HR=0.85；95%CI：0.75–0.96，p=0.008）；心血管死亡、心?；蜃渲酗L(fēng)險(xiǎn)降低了20%（HR=0.80；95% CI：0.68–0.93；p=0.003）；心血管死亡降低了23%（HR=0.77；95% CI：0.60–0.99；p=0.04）。

 

在母試驗(yàn)期間，依洛尤單抗組患者的嚴(yán)重不良事件、肌肉相關(guān)事件、新發(fā)糖尿病、出血性卒中和神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率與安慰劑組相似，且沒(méi)有隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。

 

該研究證實(shí)了早期起始依洛尤單抗治療的重要性，并證實(shí)了洛尤單抗長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。

 

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FOURIER-OLE試驗(yàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用依洛尤單抗可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且安全性和耐受性較好丨ESC 2022

 

TGRL或可作為降脂新靶點(diǎn)

 

由于富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此人們對(duì)其重新產(chǎn)生了興趣。遺傳學(xué)研究提示，降低TGRL或可作為新的治療靶點(diǎn)，且正在開(kāi)發(fā)針對(duì)這種新靶點(diǎn)的治療方法。血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）和載脂蛋白C-III（apoC-III）便是TGRL代謝相關(guān)的兩個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。

 

1.Vupanorsen可顯著降低non-HDL-C水平

 

Vupanorsen是一種可抑制ANGPTL3合成的反義寡核苷酸療法。為驗(yàn)證其有效性和安全性，TRANSLATE-TIMI 70試驗(yàn)在非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）水平≥ 100?mg/dL和甘油三酯水平150–500?mg/dL的成人中進(jìn)行了相關(guān)研究?；颊呔M(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療，并隨機(jī)（雙盲）被分為安慰劑組和vupanorsen治療組（7種劑量：80、120或160mg SC Q4W；60、80、120或160mg SC Q2W）。

 

研究的主要終點(diǎn)為24周時(shí)non-HDL-C較基線的百分比變化。研究顯示，與安慰劑相比，vupanorse可顯著降低non-HDL-C水平22.0%-27.7%，顯著降低甘油三酯41.3%-56.8%。

 

ANGPTL3水平與LDL-C或載脂蛋白B（apoB）之間沒(méi)有劑量反應(yīng)關(guān)系。

 

在安全性方面，較高劑量的vupanorsen可導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟脂肪含量增加，提示我們應(yīng)仔細(xì)評(píng)估這種新型藥物的安全性。

 

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在他汀治療基礎(chǔ)上，Vupanorsen可進(jìn)一步降低非高密度脂蛋白膽固醇水平｜ACC 2022

 

2.Olezarsen可顯著降低甘油三酯水平

 

Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結(jié)合的反義寡核苷酸，可靶向肝臟APOC III mRNA，以選擇性地抑制載APOC III的合成。

 

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入114例空腹血清甘油三酯200-500 mg/dl的患者，患者隨機(jī)皮下注射Olezarsen或安慰劑進(jìn)行治療，為期6-12個(gè)月。

 

研究顯示，進(jìn)行Olezarsen治療可使甘油三酯水平顯著降低23%–60%。此外，在研究中還觀察到了APOC III、極低密度脂蛋白膽固醇、non-HDL-C和apoB的顯著降低。未觀察到血小板計(jì)數(shù)、肝或腎功能變化。

 

研究提示，抑制apoC-III可能是降低ASCVD高危人群甘油三酯水平的有效途徑。

 

鑒于其對(duì)其他致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的有利作用，將其增加到標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中或具有潛在的心血管獲益。

 

Lp(a)相關(guān)進(jìn)展

 

1.Lp(a)在ASCVD和主動(dòng)脈瓣狹窄中的新證據(jù)

 

歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）共識(shí)聲明報(bào)告的最新進(jìn)展為脂蛋白（a）[Lp(a)]在ASCVD和主動(dòng)脈瓣狹窄中的作用提供了新證據(jù)。

 

①高Lp(a)的定義可能因患者風(fēng)險(xiǎn)不同而有所差異。

 

②證據(jù)不支持Lp(a)作為靜脈血栓栓塞和溶栓受損的危險(xiǎn)因素。Lp(a)水平極低或與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

 

③在缺乏特定Lp(a)治療方法的情況下，建議對(duì)Lp(a)升高患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)因素管理，同時(shí)考慮患者的整體心血管風(fēng)險(xiǎn)和Lp(a)水平。

 

④通過(guò)試驗(yàn)明確特定降低Lp(a)治療方法對(duì)心血管疾病和主動(dòng)脈瓣狹窄的臨床益處至關(guān)重要。

 

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2.SLN360可持續(xù)大幅降低Lp(a)水平

 

今年發(fā)表的一項(xiàng)試驗(yàn)，評(píng)估了靶向Lp(a)的小干擾核糖核酸（siRNA）藥物SLN360的不良事件和耐受性，并分析了不同劑量下Lp(a)血漿濃度的變化。

 

該試驗(yàn)納入了血漿Lp(a)≥150 nmol/L且無(wú)明顯臨床ASCVD的32名成人患者，并被隨機(jī)分配接受皮下給藥的安慰劑（8名）或單劑量SLN360治療，SLN360劑量為30 mg（6名）、100 mg（6名）、300 mg（6名）或600 mg（6名）。

 

30-600 mg SLN360組患者的最大中位Lp(a) 變化百分比分別為-46%到-98%。Lp(a)降低的持續(xù)時(shí)間具有劑量依賴(lài)性，且在給藥后至少可持續(xù)150 d。

 

該研究表明，SLN360耐受性良好，Lp(a)降低呈劑量依賴(lài)性。如果該研究結(jié)果在2期和3期試驗(yàn)中得到證實(shí)，則這些發(fā)現(xiàn)將為L(zhǎng)p(a)的快速和持久性降低提供進(jìn)一步證據(jù)。

 

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醫(yī)脈通編譯自：Lale Tokgozoglu, Carl Orringer, Alberico Catapano.  The year in cardiovascular medicine 2022: the top 10 papers in dyslipidaemias. European Heart Journal. (2023)00, 1–3.Published: 02 January 2023.