高脂血癥是冠心病發(fā)生和發(fā)展過程中最重要的危險因素之一，也是一個可以干預的危險因素。降脂治療是重要的心血管疾病一級和二級預防策略。盡管指南通常推薦特定的LDL-C治療目標，但在許多情況下，LDL-C越低越好。這時，降脂藥物的選擇尤為重要。他汀是目前臨床中應用最為廣泛的降脂藥物，然而有部分患者會出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象。出現(xiàn)他汀不耐受應如何管理？還有哪些新的治療選擇呢？

他汀不耐受和相關副作用，你了解多少？

他汀仍然是降低膽固醇的首選藥物。他汀類藥物在降低動脈粥樣硬化疾病發(fā)病率和死亡率方面獲得了大量循證支持，是一線降膽固醇藥物。一項大型薈萃分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)5年的中等或高強度他汀治療將LDL-C每降低1 mmol/L（約40 mg/dL），動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險降低21%。然而，他汀類藥物的副作用，特別是肌肉相關癥狀影響了其治療依從性，使一些患者無法使用目標劑量。

有研究估計，20%的患者因為肌肉癥狀無法耐受他汀治療。但是目前關于他汀類藥物不耐受的大部分數(shù)據(jù)都來自觀察性研究，而一項隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受他汀治療者的停藥率與安慰劑組無顯著差異（OR 0.99；95%CI 0.93-1.06），肌病發(fā)生率也相似（OR = 1.2，95% CI = 0.88-1.62，p = 0.25）。SAMSON試驗結果顯示，服用他汀過程中所出現(xiàn)的不適癥狀有90%與他汀無關，而是由反安慰劑效應所致。根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)和其他大型真實世界數(shù)據(jù)庫，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解的發(fā)生率很少見。

隨機對照試驗和觀察性數(shù)據(jù)之間的不一致數(shù)據(jù)可能是由于隨機對照試驗納入的人群健康狀況更好，更年輕，并且早期的試驗使用的他汀劑量與臨床實踐相比較小。

他汀相關肌痛的危險因素包括年齡較大、女性、他汀相關肌痛家族史、飲酒和風濕病。某些藥物會增加風險，包括秋水仙堿、維拉帕米、地爾硫?、貝特類藥物、蛋白酶抑制劑、唑類等。

關于非肌肉相關的副作用，周圍神經(jīng)病很少見，在服用高劑量他汀的患者中肝功能障礙很罕見，主要是實驗室指標的改變，有研究顯示糖尿病風險略有增加；此外，認知功能改變、出血性卒中、腎功能不全、白內(nèi)障、惡性腫瘤和肌腱炎與他汀治療的相關性仍然未獲證實。

他汀不耐受的管理，該放棄他汀嗎？

對于他汀不耐受的識別和管理是一個挑戰(zhàn)。河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授指出，不要輕易確認患者不能耐受他汀，更不要輕易放棄他汀治療的機會。他汀不耐受的管理策略包括換用另一種他汀、調(diào)整劑量、調(diào)整飲食以及使用其他藥物。

1. 確認他汀不耐受

對于懷疑有他汀不耐受的患者，應停用他汀類藥物，在2周內(nèi)監(jiān)測癥狀是否緩解。應詢問患者飲酒和營養(yǎng)藥物情況。全面審視患者所應用的治療藥物，停用不必要的藥物，特別是成分不明、療效不確切的藥物，藥物之間相互作用是導致不耐受他汀治療的常見原因。

2周后，若癥狀消失，可以采用較低的劑量重新開始同一種他汀治療，或者換用另一種他汀。

2. 嘗試另一種他汀

可更換另一種藥代動力學與代謝途徑不同的他汀。不能耐受一種他汀的患者，更換另一種他汀后有可能良好的耐受。

他汀類藥物的藥理學特征可能存在顯著差異，親脂性他汀可以非選擇性地擴展到肝外組織，如肌肉，因此肌肉癥狀發(fā)生率可能會增加；親水性他汀能夠被主動轉運到肝細胞中，例如普伐他汀和瑞舒伐他汀，其肌肉癥狀發(fā)生率相對較低。對于出現(xiàn)肌痛的患者，由親脂性他汀改為親水性他汀是一種合理的選擇。

3. 調(diào)整用量

對于有他汀相關肌肉癥狀的患者以及有嚴重肌肉毒性病史和肌酸激酶顯著升高的患者，也可以考慮間歇給藥而不是每天給藥。半衰期長的他汀類藥物，如瑞舒伐他汀，可能是間歇給藥的不錯選擇。

研究發(fā)現(xiàn)，間歇給藥可使LDL-C降低約20%-40%，但對心血管結局的影響尚未確定。一項針對他汀不耐受患者的大型單中心研究結果顯示，間歇給藥有降低死亡率的趨勢。

此外，不能耐受某種他汀，間隔一段時間后可再次嘗試，部分患者會能夠耐受。不能耐受常規(guī)劑量、但能夠耐受小劑量他汀治療者，可在此基礎上加用依折麥布，提高LDL-C達標率。

絕對不耐受，可選擇非他汀類降脂藥物

對于以最低劑量試用兩種不同他汀后癥狀仍然持續(xù)存在的患者，可能屬于絕對不耐受，應考慮使用非他汀類藥物，包括依折麥布、bempedoic acid和PCSK9抑制劑。

表1 非他汀類降脂藥

1. PCSK9抑制劑

PCSK9抑制劑可將LDL-C水平降低多達60%，并降低心血管事件的風險。多項研究評估了PCSK9抑制劑對他汀相關肌肉癥狀患者的療效（表2）。這些發(fā)現(xiàn)表明，PCSK9抑制劑可以作為他汀不耐受患者降低LDL-C水平的替代策略。對于他汀不耐受患者，PCSK9抑制劑可能優(yōu)于減少他汀劑量、調(diào)整飲食等其他策略。

表2 PCSK9抑制劑試驗

? a 所有試驗均使用依折麥布10mg/d作為非他汀類對照藥

2. Bempedoic acid

2020年，F(xiàn)DA批準Bempedoic acid用于治療高膽固醇血癥。CLEAR 3期隨機安慰劑對照試驗中，對于他汀不耐受患者，Bempedoic acid聯(lián)合依折麥布與單用依折麥布相比，可使LDL-C降低28.5%，non-HDL-C降低23.6%，總膽固醇降低18%，載脂蛋白B降低19.3%，C反應蛋白降低31%。

正在進行的CLEAR Outcomes研究評估Bempedoic acid對心血管結局的影響，擬納入14,000多名他汀不耐受且心血管疾病高風險的患者，隨機分配接受Bempedoic acid或安慰劑治療。研究結果預計將于2023年公布。

除了上述兩類藥物，Inclisiran和Evinacumab兩種新型藥物也值得關注。

文獻索引：Oltion Mesi, Charlie Lin, Haitham Ahmed, et al. Statin intolerance and new lipid-lowering treatments. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2021, 88 (7): 381-387.